_ Der gegen CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) gerichtete Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) — 2011 als erstes Immunonkologikum zugelassen — ist inzwischen eine etablierte Substanz in der Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Melanoms. Langzeitverläufe zeigen eine 3-Jahres-Überlebensrate von 21 %, die im weiteren Verlauf über bis zu zehn Jahre auf diesem Plateau verbleibt [Schadendorf D et al. Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 2): abstr 24LBA). Inzwischen wird Ipilimumab erfolgreich auch in Kombination mit Radiotherapie eingesetzt, etwa bei Patienten mit Hirnmetastasen. Zur Sequenz laufen randomisierte Studien an. Erste Daten zeigen bereits, dass der Anti-CTLA-4-Antikörper vor einem BRAF-Inhibitor gegeben gegenüber der umgekehrten Sequenz mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist (medianes Gesamtüberleben 14,5 Monate versus 9,9 Monate) [Ascierto P et al. J Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 9035].

Mit Nivolumab befindet sich ein gegen PD-1 (Programmed Death-1) gerichteter Antikörper in Phase III der klinischen Entwicklung. In der First-Line-Zulassungsstudie zeigte sich unter Nivolumab ein 1-Jahres-Überleben von 73 % gegenüber 42 % unter Chemotherapie mit Dacarbazin [Robert C et al. N Engl J Med 2015; 372: 320–30]. Das Sterberisiko war um 58 % reduziert. Die objektive Ansprechrate mit 40 % versus 14 % signifikant höher (p=0,0001). Nach Progress unter Ipilimumab induzierte Nivolumab eine Gesamtansprechrate von 32 % gegenüber 11 % unter Chemotherapie [Weber S et al. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84]. Das Ansprechen hielt bei 95 % der Patienten über den Beobachtungszeitraum hinweg an und wurde bei Patienten mit und ohne BRAF-Mutation sowie unabhängig von einer PD-L1-Expression dokumentiert.

„Anti-PD-1 und Anti-CTLA-4 sind distinkte immunologische Zielstrukturen“, erklärte Prof. Alexander Enk, Heidelberg. Darum sei eine Kombination der beiden Antikörper sinnvoll. Bei nicht vorbehandelten Melanompatienten zeigten sich unter Nivolumab/Ipilimumab Ansprechraten von 61 % versus 11 % unter Ipilimumab allein (BRAF-Wildtyp) beziehungsweise 52 % versus 10 % (BRAF-Mutation) [Postow MA et al., N Engl J Med 2015; 372: 2006–17].