Der Immuncheckpointblocker Ipilimumab hat die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms verbessert. Eine kombinierte Inhibition verschiedener Checkpointsignalwege könnte noch mehr bringen.
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Ipilimumab wurde als erster anti-CTLA4-Antikörper zur Melanomtherapie zugelassen. Etwa 11 % der Patienten sprechen objektiv auf diesen Verstärker der zytotoxischen T-Zellfunktionen an — ein Rate, die sich möglicherweise durch Kombination mit weiteren Checkpointinhibitoren erhöht. Ein Kandidat ist Nivolumab, ein gegen den PD1 („programmed death 1“)-Rezeptor gerichteter monoklonaler Antikörper, der bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ebenfalls wirksam ist. Die Blockade von CTLA4 und PD1 zeigte in einer Phase-I-Studie hohe Ansprechraten.
In einer Phase-III-Studie wurde bei 142 therapienaiven Patienten mit metastasiertem Melanom Nivolumab plus Ipilimumab mit der Ipilimumab-Monotherapie anhand des primären Studienparameters objektives Ansprechen verglichen. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug dabei elf Monate.
Unter der Kombination zeigten 44 von 72 Patienten mit BRAF-V600-Wildtyp-Tumor ein objektives Ansprechen im Vergleich zu vier von 37 Patienten unter Ipilimumab-Monotherapie (61 % vs. 11 %; p < 0,001). Komplett sprachen 16 Patienten (22 %) in der Kombinations- und kein einziger in der Kontrollgruppe an. Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Publikation in keiner Gruppe erreicht, das mediane progressionsfreie Überleben mit 4,4 Monaten nur in der Ipilimumab-Monotherapiegruppe (Hazard Ratio 0,40; p < 0,001). Vergleichbare Ergebnisse für Ansprechen und progressionsfreies Überleben ließen sich auch bei 33 Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren beobachten. Medikationsassoziierte Nebenwirkungen vom Grad 3/4 traten bei 54 % der Patienten unter der Kombinations- und bei 24 % unter der Monotherapie auf.
Fazit: Die kombinierte Inhibition durch Nivolumab plus Ipilimumab verbessert bei Patienten mit fortgeschrittenem, therapienaivem Melanom deutlich objektives Ansprechen und progressionsfreies Überleben gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie. Nebenwirkungen sind unter der Kombination vermehrt, aber akzeptabel.
Literatur
Postow MA et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2006–17
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Kreutzkamp, B. Melanom: kombinierte Checkpointblockade. hautnah dermatologie 31, 24 (2015). https://doi.org/10.1007/s15012-015-1936-3
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