Gefahren und Risiken der standardisierten Ersetzung abbruchbedingt fehlender Messwerte in klinischen Analgetikastudien mittels LOCF

Zusammenfassung

Die Konzeption randomisierter (aktiv- wie placebokontrollierter) Studien beruht auf vorab definierten Annahmen über den zu erwartenden Studienverlauf. Wesentliche, weil letztlich für das Endergebnis und die Verallgemeinerung der dokumentierten Daten methodisch mitentscheidende Parameter sind die Fallzahl und die Power. Fehlende Messwerte (insbesondere im Falle von „Drop-outs“ bei longitudinalen Studien) können zu Verzerrungen, mitunter sogar zu falsch-positiven bzw. falsch-negativen Studienergebnissen führen. Im Normalfall werden deshalb bei Längsschnittbeobachtungen fehlende Beobachtungswerte mittels sog. Ersetzungsverfahren künstlich ergänzt. Ein diesbezüglich gerade bei schmerztherapeutischen Studien beliebtes Ersetzungsverfahren ist die „last observation carried forward“-Methode (LOCF), bei der im zeitlichen Verlauf einer Studie fehlende Beobachtungswerte durch den letzten zuvor verfügbaren Messwert ersetzt werden. Obwohl das LOCF-Verfahren im Allgemeinen als konservativ gilt, birgt es unter bestimmten Umständen (z. B. bei vergleichenden Kohorten-Studien mit asymmetrischen Drop-out-Quoten) auch ein beträchtliches Potential für künstliche Effektüberschätzungen und Fehlaussagen. Am Beispiel eines fiktiven Datensatzes einer 12-wöchigen Längsschnittuntersuchung werden mögliche Auswirkungen des LOCF-Verfahrens auf die Studienbewertung der analgetischen Wirksamkeit simuliert, kritische Einflussnahmen auf Studienendpunkte diskutiert und Kriterien für ergänzend sinnvolle bzw. für eine neutrale Interpretation der Wirksamkeitsdaten durch den Leser notwendige Zusatzanalysen formuliert.

Abstract

The development of randomised (active- and placebo-controlled) clinical trials usually depends on (pre-) defined assumptions on its expectable course. Essential, because finally critical parameters for the study outcome and the generalization of the study results are the number of cases and the power. Missing data (especially due to „drop-outs“ in longitudinal studies) may result in a significant bias (and potential falsification) of the underlying study results, which either interfere with the transferability of the study results towards routine care or the appropriate conduct of the clinical trial. To minimize this risk, specific imputation techniques are usually used to replace missing data. One — especially in clinical pain trials — frequently used imputation method is the „last observation carried forward“ (LOCF) approach, which replaces missing data during the course of a study by the last available value before. Although the LOCF-method is presumed to be conservative, i. e. that it usually underestimates true effects, it carries under certain circumstances (e. g. in comparative parallel group studies with asymmetric drop-out rates) a significant risk for an artificial overestimation of effects and errors. Based on a fictitious data set of a 12-week longitudinal study on the efficacy of two different analgesics in patients with chronic back pain, the influence of the LOCF-approach on pain intensity scores and related endpoint analyses are simulated, and criteria for meaningful add-on analyses are given to allow readers a neutral interpretation of the true data.