Fragestellung: Venglustat ist ein Glukosylceramid-Synthetase-Hemmer, der ZNS-gängig ist und der in Phase-II-Vorstudien bei GBA1-assoziierter Parkinsonerkrankung eine Reduktion von Glykosylceramid gezeigt hat. In der vorliegenden Studie wurde daher die Frage gestellt, ob Venglustat die Parkinsonprogression verlangsamen kann.

Hintergrund: Mutationen im GBA1-Gen gehören - regional unterschiedlich - zu den häufigen Risikofaktoren für die Parkinsonkrankheit. Bei GBA1-assoziiertem Parkinson ist Glykosylceramid je nach Studie inkonstant erhöht. Trotz Restzweifeln über die pathogenetische Rolle von Glykosylceramid könnte eine Hemmung seiner Produktion daher bei Mutationträgern eine effektive krankheitsverlangsamende Therapie sein.

Patienten und Methodik: Insgesamt 222 Mutationsträger mit manifester Parkinsonkrankheit wurden in 52 Zentren in 16 Ländern 1 : 1 zu einer 52-wöchigen täglichen Therapie mit Venglustat (15 mg) oder Placebo randomisiert. Primäres Outcome-Kriterium war die Veränderung der Krankheitsprogression zwischen beiden Gruppen, gemessen mit einem kombinierten Endpunkt aus den Activities of Daily Living (Part II) und dem Motor Score (Part III) der Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS).

Ergebnisse: Der Unterschied im primären Outcome zwischen beiden Gruppen betrug nur 2,6 Punkte auf der kombinierten Skala (0-184 Punkte) und war nicht signifikant. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Verstopfung und Übelkeit mit 23 % unter Venglustat versus 7 % mit Placebo.

Schlussfolgerung: Bei Patientinnen und Patienten mit GBA1-assoziierter Parkinsonkrankheit ist Venglustat zwar relativ verträglich, aber unwirksam.

Giladi N, Alcalay RN, Cutter G et al. Safety and efficacy of venglustat in GBA1-associated Parkinson's disease: an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2023; 22: 661-71