Fragestellung: Ist eine frühzeitige Inhibiton der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) bei Gliomen mit IDH-Mutationen wirksam?

Hintergrund: Die WHO-Klassifikation 2021 differenziert Gliome mit IDH-Mutationen von solchen Tumoren, die keine IDH-Mutationen aufweisen. Die meisten WHO-Grad-2- und -3-Gliome weisen solche Mutationen auf. Standardtherapie bei therapiebedürftigen Patienten ist bisher die Kombination aus Strahlentherapie und alkylierender Chemotherapie. Seit einigen Jahren werden spezifische Inhibitoren der mutanten IDH-Funktion entwickelt. In früheren einarmigen Studien wurde bei nicht kontrastmittelaufnehmenden Tumoren eine Stabilisierung und, sehr selten, auch ein Ansprechen beobachtet. Der Wirkstoff Vorasidenib hemmt die mutierten Enzyme IDH1 und -2 und verhindert dadurch die Bildung eines Onkometaboliten.

Patienten und Methodik: In dieser doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten zu dem oralen IDH-Inhibitor Vorasidenib oder zu Placebo randomisiert. Die Studienteilnehmenden mussten vor mehr als einem Jahr operiert worden sein und messbaren Resttumor aufweisen. Eine vorherige Strahlen- oder Chemotherapie waren Ausschlusskriterien. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einem unabhängigen Prüfungskomittee. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zur Notwendigkeit einer weiteren Therapie.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 331 Patienten in die Studie eingeschlossen, davon 168 in den experimentellen Studienarm und 163 in den Placebostudienarm. Das PFS war unter der Therapie mit Vorasidenib deutlich verlängert mit 27,7 Monaten gegenüber 11,1 Monaten in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,39; 95 %-Konfidenzintervall 0,27-0,56; p < 0,001). Ähnlich deutlich verlängert war die Zeit bis zur nächsten Intervention. Nebenwirkungen ≥ Grad 3 wurden bei 22,8 % der Patienten im experimentellen und 13,5 % der Patienten im Placeboarm dokumentiert. Die wesentliche Toxizität waren Leberenzymerhöhungen.

Schlussfolgerung: Vorasidenib ist eine aktive Substanz in der Behandlung IDH-mutierter Gliome.

Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-mutant low-grade glioma. N Engl J Med 2023; 389: 589-601