Fragestellung: Ist Belzutifan, ein oraler Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α), wirksam bei Nierenzellkarzinomen, die mit einem Von-Hippel-Lindau(VHL)-Syndrom assoziiert sind, sowie bei anderen VHL-assoziierten Neubildungen?

Hintergrund: Das VHL-Syndrom ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, welche bei Betroffenen häufig mit einer reduzierten Lebenserwartung infolge eines erhöhten Risikos für verschiedene Neubildungen einhergeht, darunter am häufigsten Nierenzellkarzinome, Hämangioblastome der Retina oder des zentralen Nervensystems und neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse. Mutationen im Tumorsuppressor-Gen VHL führen zu einer Stabilisierung von HIF mit nachfolgender Aktivierung von onkogenen Signalwegen. Belzutifan ist ein oraler Inhibitor der 2α-Untereinheit von HIF (HIF-2α) und stellt daher damit eine auf die Ursache der Erkrankung gerichtete Systemtherapie dar.

Patienten und Methodik: Die prospektive einarmige Studie untersuchte die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer oralen Therapie mit Belzutifan in einer Dosierung von 120 mg/Tag bei 61 Patienten mit VHL-assoziiertem Nierenzellkarzinom. Primärer Endpunkt war das bildgebende Ansprechen der Nierentumoren nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Sekundäre Endpunkte beinhalteten das Ansprechen der extrarenalen Tumoren sowie die Verträglichkeit.

Ergebnisse: Bei 30 von 61 Patienten (49 %) zeigte sich ein partielles Ansprechen der Nierentumoren, bei weiteren 30 Patienten (49 %) waren die Nierentumoren stabil.

Bei den extrarenalen Manifestationen wurde bei 47 von 61 Patienten (77 %) mit Pankreasläsionen und bei 15 von 50 Patienten (30 %) mit Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems ein Ansprechen beobachtet. Bei allen zwölf Patienten mit Hämangioblastomen der Retina zeigte sich eine Verbesserung.

Alle Patienten zeigten mindestens eine behandlungsbezogene, meist milde Nebenwirkung. Am häufigsten traten Anämie, Fatigue, Kopfschmerzen und Schwindel auf. Schwere behandlungsbezogene Nebenwirkungen wurden bei neun von 61 Patienten (15 %) beobachtet.

Schlussfolgerung: Belzutifan zeigte Aktivität bei Patienten mit VHL-assoziierten Tumoren mit vorwiegend leichten Nebenwirkungen.

Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O et al. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med 2021;385:2036-46