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Alzheimer-Therapie: Hoffnung auf neue Antikörper

Nach der US-Zulassung von Aducanumab setzen Forscher auf weitere Antikörper gegen Beta-Amyloid - und warten auf überzeugende klinische Daten. Diese könnten in den nächsten zwei bis drei Jahren kommen.

Die Zulassung des monoklonalen Antikörpers Aducanumab zur Alzheimer-Therapie sorgt in den USA noch immer für heftige Diskussionen. Nur eine der beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien - EMERGE - ergab nach einer tiefergehenden Datenanalyse einen Vorteil im Vergleich zu Placebo, nicht aber die Studie ENGAGE. Dies könnte an einer zu geringen Dosis in ENGAGE gelegen haben, jedenfalls ließ die US-Zulassungsbehörde FDA das Medikament innerhalb des accelerated approval pathway vorerst zu - der Hersteller Biogen muss nun allerdings noch überzeugende Daten zur klinischen Wirksamkeit nachreichen.

Professor Roger Nitsch von der Universität Zürich ist davon überzeugt, dass ein klarer Wirksamkeitsnachweis früher oder später mit einem monoklonalen Antikörper gegen Beta-Amyloid gelingt.

Nitsch leitet das Biotech-Startup Neuroimmune, das maßgeblich an der Entwicklung von Aducanumab beteiligt war und zusammen mit Biogen und Lilly weitere Antikörper und Small Molecules gegen neurodegenerative Erkrankungen klinisch prüft. Auf dem Internationalen Alzheimer-Kongress AAIC nannte Nitsch als wesentliches Argument für die Amyloidhypothese bei Alzheimer die genetische Evidenz: Neben den familiären Alzheimer-Formen, bei denen Schlüsselenzyme und -proteine im Amyloidstoffwechsel betroffen sind, spreche auch eine Trisomie 21 für einen Beta-Amyloid-Dosis-Effekt. Das Amyloidvorläuferprotein APP ist auf Chromosom 21 lokalisiert, entsprechend erhöht sind die Beta-Amyloid-Werte bei Trisomie-21-Kranken. Die Betroffenen erreichen heute im Mittel ein Alter von 65 Jahren, haben dann aber praktisch alle eine Alzheimer-Demenz, die meist schon mit etwa 50 Jahren beginnt. Auf der anderen Seite gibt es mit der in Island verbreiteten Mutation A673T einen genetischen Schutzfaktor: Diese Mutation im APP-Gen behindert die Spaltung von APP durch Beta-Sekretasen und sorgt damit für eine deutlich verringerte Beta-Amyloid-Produktion, was die Betroffenen vor Alzheimer schützt. "Wir sehen hier also klare Dosiseffekte", so Nitsch: Mehr Beta-Amyloid erhöhe das Alzheimer-Risiko, weniger senke es.

Hoffnung auf Antikörper der zweiten Generation

Für die Beta-Amyloid-Therapie entscheidend sei jedoch, dass die Amyloid-Aggregate abgeräumt würden. Dies sei mit den Amyloidantikörpern der ersten Generation wie Solanezumab, Crenezumab und Bapineuzumab noch nicht so richtig gelungen. Diese hätten lösliches und aggregiertes Amyloid gleichermaßen gebunden und - was Solanezumab betrifft - zum Teil eine Präferenz für lösliches Beta-Amyloid. Antikörper der zweiten Generation, dazu zählt Nitsch neben Aducanumab auch Gantenerumab, Lecanemab und Donanemab, binden sehr spezifisch an aggregiertes Beta-Amyloid und sorgen für eine effektive Entfernung der Amyloidplaques aus dem Hirn. Ebenso scheinen sie frühe oligomere Aggregationsformen zu eliminieren, welche die Kristallisationskeime für neue Plaques bilden. Mit Aducanumab ging die Amyloidlast im Gehirn in den beiden Phase-III- und der Phase-II-Studie zwischen 55 % und 61 % zurück.

Ähnliche und zum Teil noch bessere Resultate haben auch Untersuchungen mit den anderen drei Antikörpern ergeben, für Donanemab von Lilly und Lecanemab von Biogen gibt es auch ermutigende Resultate zur Kognition aus Phase-II-Studien, hier laufen bereits Phase-III-Studien. Donanemab (LY3002813) wird bei frühem symptomatischem Alzheimer geprüft, mit Ergebnissen ist in zwei bis drei Jahren zu rechnen, Lecanemab (BAN2401) in einer Studie bei früher und einer bei präklinischer Alzheimer-Demenz, Ergebnisse werden für die erste Studie in zwei bis drei Jahren und für die zweite in sechs bis sieben Jahren erwartet. Auch Roche ist mit Gantenerumab noch im Rennen: Inzwischen prüfen Ärzte hier eine höhere Dosis, nachdem frühere Studien keine Erfolge erkennen ließen. Die Ergebnisse könnten ebenfalls in zwei bis drei Jahren kommen - die Jahre 2024 und 2025 dürften für die klinische Alzheimer-Forschung sehr spannend werden.

2021 Alzheimer's Association International Conference; Denver, July 26-30. Tuesday Plenary Session Roger Nitsch: Monoclonal Antibodies Targeting Amyloid Beta for the Potential Treatment of Alzheimer's Disease.

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Müller, T. Alzheimer-Therapie: Hoffnung auf neue Antikörper. InFo Neurologie 23, 57 (2021). https://doi.org/10.1007/s15005-021-2072-8

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