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Genersatztherapie bei SMA

Evidenz für lang anhaltende Effekte

Fragestellung: Der Genersatz mittels AAV9-vektorbasierter Therapie mit Onasemnogene abeparvovec ist seit Sommer 2020 auch in Europa zur Behandlung der Spinalen Muskelatrophie (SMA) zugelassen. Die START-Studie hatte die Wirksamkeit und Sicherheit von Onasemnogene abeparvovec in einer zweijährigen Open-Label-Studie bei Patienten mit SMA Typ 1 zeigen können. Die START-LTFU-Studie untersuchte nun Sicherheit und Wirksamkeit über mehrere Jahre.

Hintergrund: SMA ist eine hereditäre Motoneuronerkrankung die in ihrer schwersten Form (Typ 1) bereits früh nach der Geburt zu einer zunehmenden Tetraparese mit schwerer Schluckstörung und Ateminsuffizienz führt. Eigenständiges Sitzen oder Stehen werden ohne Behandlung nie erreicht. Ursache der SMA ist ein Verlust des SMN1-Gens. Onasemnogene abeparvovec ist eine rekombinante, über das Adeno-assoziierte Vektorvirus 9 (AA9) vermittelte Genersatztherapie, die das fehlende SMN1-Gen ersetzen soll. Das Präparat wird einmalig intravenös verabreicht und kann die Blut-Hirn-Schranke bei Säuglingen und Kleinkindern überwinden. Die Zulassung erfolgte unter anderem auf Basis der zweijährigen open-label Phase-I-Studie START, die von 2014 bis 2017 durchgeführt wurde.

Patienten und Methodik: Die START-LTFU-Studie schloss Kinder ein, die eine Behandlung mit Onasemnogene abeparvovec im Rahmen der START-Studie erhalten hatten. Primärer Endpunkt war die Langzeitsicherheit unter zusätzlicher Berücksichtigung bestimmter unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse (AESIs, z. B. Transaminasenanstieg, Malignome, Autoimmunphänomene). Sekundär wurde erfasst, ob die im Rahmen der START-Studie erreichten motorischen Meilensteine erhalten beziehungsweise weitere erreicht wurden. Die Studie besteht aus einer initialen Fünfjahresphase, mit einem sich anschließenden Follow-up für weitere zehn Jahre.

Ergebnisse: Zum Zeitpunkt des Data-Cut-off konnten 13 der initialen 15 Patienten aus START eingeschlossen werden, darunter drei aus dem Low-dose-Arm von START. Der maximale Follow-up betrug 6,2 Jahre. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei acht Patienten berichtet, alle als Ausdruck einer Komplikation der SMA (überwiegend pulmonale Komplikationen) ohne Bezug zur Therapie. AESIs traten nicht auf. Von den zehn Studienpatienten, die im Rahmen von START die "therapeutische Dosis" von Onasemnogene erhielten, benötigte kein Teilnehmer eine dauerhafte Beatmung. Bei sechs von zehn Patienten, die zuvor keine Atemunterstützung benötigten, wurde diese auch im Verlauf nicht erforderlich. Zwei von drei Patienten aus dem Low-dose-Arm benötigten ebenfalls keine dauerhafte Beatmung. Acht der zehn Patienten aus dem Arm mit therapeutischer Dosis konnten die erreichten motorischen Meilensteine halten, bei zwei Patienten wurden weitere Meilensteine erreicht.

Schlussfolgerung: Die Studie unterstützt die bisherigen Beobachtungen, dass Onasemnogene abeparvovec zur Behandlung der SMA auch längerfristig wirksam und sicher ist.

Mendell JR, Al-Zaidy SA, Lehman KJ et al. Five-year extension results of the phase 1 START trial of onasemnogene abeparvovec in spinal muscular atrophy. JAMA Neurol 2021; 78: 834-41

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Hagenacker, T. Evidenz für lang anhaltende Effekte. InFo Neurologie 23, 17 (2021). https://doi.org/10.1007/s15005-021-2068-4

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