Trotz effektiver Hämostase bleibt das Sterberisiko hoch

Fragestellung: Sind spezifische Antidota gegen Dabigatran oder die Faktor-Xa-Hemmer in der Lage, die Prognose nach Auftreten von schwerwiegenden Blutungskomplikationen zu verbessern?

Hintergrund: Direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) haben sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten gezeigt. Jährlich treten bei etwa 2-3,5 % der Patienten schwerwiegende Blutungen auf. Viele dieser Patienten müssen stationär behandelt werden und häufig ist es notwendig, die Antikoagulation zu antagonisieren. Anfangs stand hierfür nur Prothrombinkomplex (PCC) zur Verfügung. Das erste spezifische Antidot war Idarucizumab, ein gegen Dabigatran gerichteter monoklonaler Antikörper. In der Folgezeit wurde dann Andexanet Alfa zur Antagonisierung der Faktor-Xa-Antagonisten eingeführt.

Das Ziel dieser systematischen Literaturrecherche und Metaanalyse war es, die klinischen Ergebnisse im Zusammenhang mit der Verwendung von 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentrat, Idarucizumab oder Andexanet zur Antagonisierung von schweren Blutungen bei mit DOAC behandelten Patienten zu untersuchen.

Patienten und Methodik: Die Autoren suchten systematisch nach Studien zu Antidota für die Behandlung von schweren Blutungen in Verbindung mit der Einnahme von DOAC. Die Endpunkte waren die Mortalitätsrate, thromboembolische Ereignisse und die hämostatische Wirksamkeit.

Ergebnisse: Die Autoren werteten 60 Studien mit 4.735 Patienten mit schweren DOAC-bedingten Blutungen aus, die mit 4-Faktor-Prothrombinkomplexkonzentraten (n = 2.688), Idarucizumab (n = 1.111) oder Andexanet alfa (n = 936) behandelt wurden. Die Sterblichkeitsrate betrug insgesamt 17,7 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] 15,1-20,4 %) und war am höchsten bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen (20,2 %), verglichen mit Patienten mit extrakraniellen Blutungen (15,4 %). Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Behandlungsoptionen. Die Thromboembolierate betrug 4,6 % (95 %-KI 3,3-6,0 %) und war bei Andexanet höher (10,7 %; 95 %-KI 6,5-15,7 %) als bei Prothrombinkomplex und Idarucizumab. Eine effektive Hämostase wurde bei 78,5 % (95 %-KI 75,1 -81,8 %) der Patienten erreicht und war unabhängig vom verwendeten Antidot.

Die Rate an rezidivierenden Blutungen betrug 13,2 % (95 %-KI 5,5-23,1 %) und bei 78 % der Fälle traten diese nach Wiederaufnahme der Antikoagulation auf.

Das Sterberisiko war deutlich und signifikant mit dem Nichterreichen einer effektiven Hämostase assoziiert (relatives Risiko 3,63; 95 %-KI 2,56-5,16). Die Ergebnisse waren unabhängig davon, ob die Studie industriefinanziert war oder nicht.

Schlussfolgerungen: Das Sterberisiko nach schweren DOAC-bedingten Blutungen, die mit Antidota behandelt werden, bleibt hoch, trotz einer hohen Rate einer effektiven Hämostase. Das Nichterreichen der effektiven Hämostase korreliert stark mit einem tödlichen Ausgang. Die Thromboembolierate ist unter Andexanet höher als mit PCC oder Idarucizumab.

Gomez-Outes A, Alcubilla P, Calvo-Rojas G et al. Meta-analysis of reversal agents for severe bleeding associated with direct oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2987-3001

Kommentar von Hans-Christoph Diener, Essen

Die Ergebnisse der Metaanalyse sind wenig überraschend

Wenig überraschend zeigt die Metaanalyse, dass trotz des Einsatzes von spezifischen Gegenmitteln gegen direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) weiterhin ein hohes Mortalitätsrisiko bei schwerwiegenden Blutungskomplikationen besteht. Dies liegt überwiegend daran, dass die initiale Blutung häufig schon so schwer ist, dass kaum eine Chance auf ein Überleben besteht. Hinzu kommt, dass bei den meisten Patienten mit schwerwiegenden Blutungskomplikationen unter oraler Antikoagulation ein hohes Lebensalter und eine Vielzahl von Komorbiditäten vorliegen. Idarucizumab hat keine prothrombotischen Eigenschaften. Ob dies auch für Andexanet Alfa gilt, ist bisher ungeklärt und wird derzeit in weiteren randomisierten Studien untersucht.

Bei Patienten mit DOAC-assoziierter intrakranieller Blutung und CT-Kontrolle lag die effektive Hämostase bei etwa 80 % aller Patienten, die mit einem Antidot behandelt worden waren. Thromboembolische Komplikationen traten überwiegend bei Patienten auf, die nicht erneut antikoaguliert werden konnten. Erneute Blutungen wurden vor allem bei denjenigen beobachtet, bei denen die Antikoagulation wieder begonnen wurde.

Für den klinischen Alltag ist es allerdings wichtig, dass in allen Notaufnahmen von Krankenhäusern die beiden Gegenmittel gegen die DOAC verfügbar sein müssen. Außerdem müssen in allen Krankenhäusern auch entsprechende SOP (Standard Operating Procedures) vorliegen.