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Neuer Ansatz bei der Therapie der Schizophrenie

Zentral wirksamer Muskarinrezeptor-Agonist plus peripherer Antagonist

Fragestellung: Ist die Kombinationsbehandlung mit einem zentral wirksamen muskarinischen Rezeptoragonisten in Kombination mit einem peripheren Antagonisten bei Schizophrenie effizient und sicher?

Hintergrund: Antipsychotika sind oft mit Nebenwirkungen wie extrapyramidalen Symptomen, Sedierung, Gewichtszunahme, Stoffwechselstörungen und Hyperprolaktinämie verbunden, die zu einer schlechten Adhärenz und damit Rezidiven beitragen. Darüber hinaus respondieren 20-33 % der Patienten nicht auf die konventionelle Behandlung, andere haben residuale psychotische Symptome. Alle zugelassenen Antipsychotika wirken in erster Linie als Antagonisten am D2-Dopamin-Rezeptor. Es deutet aber einiges darauf hin, dass auch das muskarin-cholinerge System an der Pathophysiologie der Schizophrenie beteiligt ist.

Xanomelin ist ein oraler muskarin-cholinerger Rezeptoragonist, der keine direkten Wirkungen auf Dopaminrezeptoren hat und bevorzugt die M1- und M4-Rezeptoren stimuliert. Er führte in einer Studie mit Alzheimer-Patienten und in einer kleinen explorativen Studie mit Patienten mit Schizophrenie zu stärkeren Rückgängen bei einigen psychotischen Symptomen als Placebo. Es gab jedoch dosisabhängige cholinerge Nebenwirkungen durch die Aktivierung von peripheren cholinergen Muskarinrezeptoren. In einer Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen, war die Inzidenz von cholinergen Nebenwirkungen ungefähr 50 % niedriger, wenn Xanomelin kombiniert wurde mit Trospiumchlorid, einem oralen Panmuskarin-Rezeptorantagonisten, der zur Behandlung der überaktiven Blase zugelassen ist. Seine hochpolare tertiäre Aminstruktur verhindert eine ZNS-Passage.

Patienten und Methodik: In der randomisierten doppelblinden Phase-II-Studie erhielten die Patienten entweder zweimal täglich Xanomelin-Trospium (n = 90) oder Placebo (n = 92) für fünf Wochen. Primärer Endpunkt war die Veränderung auf der PANSS (30 bis 210, höhere Werte weisen auf schwerere Symptome der Schizophrenie hin). Sekundäre Endpunkte umfassten weitere etablierte Skalen.

Ergebnisse: Der PANSS-Ausgangswert betrug in beiden Gruppen etwa 97 Punkte und reduzierte sich um 17,4 Punkte in der Verum- und um 5,9 Punkte in der Placebogruppe (mittlere Differenz 11,6 Punkte; 95 %-Konfidenzintervall -16,1 bis -7,1; p < 0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte waren signifikant besser in der Xanomelin-Trospiumclorid- als in der Placebogruppe (Ausnahme CGI-S-Ansprechen). Die Dropout-Raten lagen in beiden Gruppen bei etwa 20 %. Nebenwirkungen traten in der Verumgruppe in 54 % und in der Placebogruppe in 43 % auf. Am häufigsten waren Verstopfung (17 %), Übelkeit (17 %), Mundtrockenheit (9 %), Dyspepsie (9 %) und Erbrechen (9 %). Die Häufigkeit von Somnolenz, Gewichtszunahme, Ruhelosigkeit und extrapyramidalen Symptomen war in beiden Gruppen ähnlich.

Schlussfolgerung: Die Kombination von Xanomelin und Trospiumchlorid, also einem zentral wirksamen muskarinischen Rezeptoragonisten in Kombination mit einem peripheren Antagonisten hat cholinerge und anticholinerge Nebenwirkungen, ist aber signifikant antipsychotisch wirksam.

Brannan SK, Sawchak S Miller AC et al. Muscarinic cholinergic receptor agonist and peripheral antagonist for schizophrenia. N Engl J Med 2021; 384; 8: 717-26

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Weih, M. Zentral wirksamer Muskarinrezeptor-Agonist plus peripherer Antagonist. InFo Neurologie 23, 30 (2021). https://doi.org/10.1007/s15005-021-2053-y

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