Fragestellung: Verhindert die punktuelle Verabreichung ("whack-a-mole"-Strategie) von niedrig dosiertem Rituximab die mit einer Alemtuzumab-Behandlung assoziierte sekundäre Autoimmunität bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS)?

Hintergrund: Die häufigste Nebenwirkung einer Therapie mit dem humanisierten monoklonalen IgG1κ-Antikörper Alemtuzumab ist die sekundäre Autoimmunität in Form einer Thyreoiditis, Immunthrombozytopenie, Anti-Glomerular-Basement-Membrane-(GBM-)Nephritis oder hämolytischen Anämie. Die sekundäre Autoimmunität ist überwiegend antikörpervermittelt und kann über mehrere Jahre persistieren. In den Zulassungsstudien entwickelten bis zu 40 % der mit Alemtuzumab behandelten Patienten in einem Zeitraum von vier Jahren nach der Erstgabe Zeichen einer sekundären Autoimmunität. Durch eine Anti-CD20-Therapie, punktuell und bei Nachweis einer B-Zell-Repopulation verabreicht ("whack-a-mole"-Strategie), könnte möglicherweise die durch Alemtuzumab vermittelte Autoimmunität reduziert oder verhindert werden.

Patienten und Methodik: In dieser hypothesengesteuerten Pilotstudie erhielten zehn Patienten nach ihrem ersten oder zweiten Behandlungszyklus mit Alemtuzumab niedrig dosiertes Rituximab (50-150 mg/m2), einen chimären monoklonalen Anti-CD20-Antikörper, der zeitlich mit der "Hyperrepopulation" von B-Zellen verabreicht wurde (definiert als die Rückkehr von CD19+-B-Zellen ungefähr auf 40-50 % der Baselinewerte, gemessen vor Beginn der Behandlung mit Alemtuzumab). Diese Patienten wurden im Anschluss routinemäßig auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und Sicherheitssignalen im Zusammenhang mit der Anwendung einer dualen monoklonalen Antikörpertherapie untersucht.

Ergebnisse: Insgesamt fünf Patienten erhielten nach einer Behandlung mit Alemtuzumab mindestens eine intravenöse Infusion von niedrig dosiertem Rituximab mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten. Keiner dieser fünf Patienten entwickelte sekundäre Autoimmunerkrankungen. Weitere fünf Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von weniger als 24 Monaten erhielten nach der Behandlung mit Alemtuzumab mindestens eine Infusion einer niedrig dosierten Rituximabdosis. Auch bei diesen Patienten wurden keine sekundären Autoimmunerkrankungen beobachtet.

Schlussfolgerungen: Eine Anti-CD20-"whack-a-mole"-Strategie zur Depletion von B-Zellen kann dazu dienen, die Alemtuzumab-assoziierte sekundäre Autoimmunität bei Patienten mit MS zu mildern, indem das Ungleichgewicht in den regulatorischen Netzwerken von B- und T-Zellen während der Immunrekonstitution verringert wird. Um mehr Aufschluss über die in dieser Fallserie gewonnenen Erkenntnisse zu erhalten, sind weitere Untersuchungen notwendig.

Meltzer E, Campbell S, Ehrenfeld B et al. Mitigating alemtuzumab-associated autoimmunity in MS. A "whack-a-mole" B-cell depletion strategy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7: e868