Fragestellung: Führt die intrathekale Gabe eines Antisense-Oligonukleotids, das die Huntingtin messenger RNA inhibiert, zu einer Reduktion des mutanten Huntingtins?

Hintergrund: Der Aufbau eines weltweiten Netzwerks zur Registrierung von Huntington-Patienten ist in den letzten 15 Jahren vorangetrieben worden. Daher besteht jetzt die Möglichkeit neuartiger Therapieformen, hier die Reduktion des toxischen Huntingtins, bei der Huntington-Erkrankung systematisch zu erproben.

Patienten und Methodik: Es handelt sich um eine randomisierte doppelblinde Phase-I/IIa-Studie, die Erwachsene mit früher Huntington-Erkrankung einschloss. Dabei wurden multiple Dosissteigerungen vorgenommen und das Medikament intrathekal alle vier Wochen mit vier Dosen appliziert. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit der Substanz, der sekundäre Endpunkt die Pharmakokinetik des Huntingtins im Liquor.

Ergebnisse: 34 Patienten erhielten unterschiedliche Dosen des Antisense Oligonukleotids und zwölf Patienten erhielten Placebo. Es traten keine schweren Nebenwirkungen auf. Die Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden führte zu einer dosisabhängigen Reduktion der Konzentration des mutanten Huntingtins im Liquor. Diese betrug je nach Dosis (10-120 mg) zwischen 20 % und 42 %.

Schlussfolgerung: Diese interessante, möglicherweise zukunftsweisende Therapie war nicht mit Nebenwirkungen verknüpft. Wichtig ist, dass eine dosisabhängige Reduktion der Konzentration des mutanten Huntingtins aufgetreten ist.

Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB et al. Targeting huntingtin expression in patients with Huntington's disease. N Engl J Med 2019; 380: 2307-16