Die Kombination des Cereblon-E3-Ubiquitin-Ligase-Modulators Mezigdomid mit Dexamethason hat bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom selbst dann noch eine Wirkung erzielt, wenn der Tumor bereits dreifach refraktär war. Heilung ist dennoch nicht in Sicht.

Cereblon-E3-Ubiquitin-Ligase-Modulatoren wirken, indem sie an das Protein Cereblon binden, das zum Ubiquitin-Ligase-Komplex gehört und am proteasomgesteuerten Proteinabbau beteiligt ist. Mezigdomid nimmt die Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos ins Visier, die für die Entwicklung und Differenzierung hämatopoetischer Zellen wichtig und ohne die Myelomzellen nicht lebensfähig sind.

Nun wurden die Ergebnisse der Phase-I/II-Studie CC-92480-MM-001 vorgelegt, in der Patienten mit rezidivierten oder refraktären Myelomen eine Kombination von oralem Mezigdomid und Dexamethason erhalten hatten. An Phase I waren 77 Patienten beteiligt, am Ende stand ein Dosierungsschema von 1,0 mg Mezigdomid einmal täglich, kombiniert mit Dexamethason, verabreicht über 21 Tage und gefolgt von 7 Tagen Pause in einem Zyklus von 28 Tagen. Nach diesem Schema wurden in Phase II dann 101 Patienten behandelt, alle mit dreifach refraktären Myelomen. 30 von ihnen hatten sich bereits einer CAR-T-Zell-Therapie gegen das B-Zell-Reifungsantigen unterzogen, 40 Patienten hatten ein Plasmozytom.

41 Patienten sprachen auf die Therapie an. Das Ansprechen hielt im Median 7,6 Monate an. Das progressionsfreie Überleben dauerte median 4,4 Monate bei einem Follow-up von median 7,5 Monaten. Neutropenien (81 Patienten, bei 48 von Grad 4) und Infektionen (74 Patienten, bei 4 von Grad 4) waren unter den häufigsten Nebenwirkungen und meist reversibel.

Richardson PG et al. Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023;389(11):1009-22