Ripretinib von Deciphera ist ein Switch-Control-Kinaseinhibitor zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die mit mehr als drei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), einschließlich Imatinib, vorbehandelt sind.

Aktivierende Mutationen in den Rezeptortyrosinkinasen KIT oder PDGFRA ("platelet-derived growth factor receptor alpha") zählen zu den häufigsten mutierten Onkogenen bei GIST. TKI wie Imatinib, Sunitinib (in der Zweitlinie) und Regorafenib (in der Drittlinie) adressieren diese Mutationen und haben die Prognose beim fortgeschrittenen GIST deutlich verbessert. Sekundäre Mutationen führen jedoch zu Resistenzen gegen die bisher zugelassenen TKI, die alle an der ATP-Bindungsstelle ansetzen. Ripretinib ist ein neuartiger Typ-II-Switch-Control-Tyrosinkinaseinhibitor, der die über ein breites Spektrum primär- und sekundär mutierten Kinasen KIT und PDGFRA hemmt. Der Wirkstoff bindet spezifisch und dauerhaft sowohl an die Switch-Pocket als auch an die Aktivierungsschleife.

Ripretinib (Qinlock®) ist in Deutschland seit Januar 2022 verfügbar. Basis der Zulassung war die Phase-III-Studie INVICTUS, in der insgesamt 129 Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit fortgeschrittenen GIST und einem ECOG-Performancescore von 0-2 behandelt wurden [Blay JY et al. Lancet Oncol. 2020;21(7):923-34]. Alle hatten nach wenigstens drei Vortherapien mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib einen Progress erlebt, oder sie waren intolerant gegenüber diesen Therapien. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten sie entweder Ripretinib (150 mg/d) oder Placebo.

Die Behandlung mit Ripretinib verbesserte signifikant das mediane progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo (6,3 vs. 1,0 Monate; p < 0,0001). Dies übertrug sich auch auf das mediane Gesamtüberleben, das unter Ripretinib um 8,5 Monate länger war als unter Placebo (15,1 vs. 6,6 Monate). Die objektive Ansprechrate betrug 9,4 % unter Ripretinib und 0 % unter Placebo (p = 0,0504).

Ripretinib war in der INVICTUS-Studie gut verträglich - unerwünschte Ereignisse (AE) waren überwiegend leicht oder nur mittelschwer ausgeprägt (Grad 1/2). Allerdings litten 49 % der mit Ripretinib Behandelten unter Alopezie. Die häufigsten behandlungsbezogenen Grad-3/4-AE waren ein Anstieg von Lipasen, Hypertonie, Fatigue und Hypophosphatämie. Einer Auswertung der Patient-reported Outcomes (PRO) ergab, dass die Lebensqualität unter Ripretinib bis zu zehn Monate erhalten blieb - unabhängig davon, ob die Teilnehmenden eine Alopezie entwickelten oder nicht [Schöffski P et al. BMC Cancer. 2022;22(1):1302].