Erstmals ist eine T-Zell-Therapie mit geneditierten T-Zell-Rezeptoren klinisch geprüft worden. Die Rezeptoren erkennen individuell angepasst unterschiedliche Mutationen solider Tumoren. Der Erfolg ist noch gering, aber das Prinzip scheint zu funktionieren.

Um die T-Zellen scharf auf einen bestimmten Tumor zu machen, wäre es gut, geeignete Mutationen bei jedem einzelnen Betroffenen zu identifizieren und anzugehen. Geeignet heißt hier, dass die mutierten Peptide für T-Zellen gut erkennbar auf den HLA-Komplexen präsentiert werden und dementsprechend eine sehr starke und sehr spezifische T-Zell-Antwort auslösen. Solche Neoantigen-spezifischen T-Zell-Rezeptoren (neoTCR) haben Forschende aus San Francisco nun hergestellt und erstmals in einer kleinen klinischen Studie bei Krebskranken geprüft, und zwar ausschließlich bei solchen mit soliden Tumoren. Das Team um Foy identifizierte bei allen Erkrankten bis zu drei vielversprechende Tumorantigene, isolierte T-Zellen der Betroffenen und verpasste diesen mittels CRISPR-Cas9-Genediting die tumorspezifischen neoTCR - alle Erkrankten erhielten also speziell auf ihren Tumor angepasste T-Zellen.

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Die CRISPR-Cas9-Technologie könnte künftig auch in der Onkologie genutzt werden.

Bei 5 von 16 Personen mit metastasierten Tumoren und mehreren systemischen Vortherapien ließ sich die Erkrankung stabilisieren, bei den übrigen war sie wenig erfolgreich, was auch an einer relativ niedrigen Dosierung gelegen haben könnte, da zunächst Sicherheitsaspekte im Vordergrund standen. Das neue Verfahren ist zudem noch extrem aufwendig.

Als Nebenwirkungen traten außer den toxischen Effekten der Konditionierung bei einem Krebskranken ein Zytokinsturm vom Grad 1 auf, eine weitere Person entwickelte eine Grad-3-Enzephalitis, die sich unter einer Kortikoidtherapie kontrollieren ließ. Bei zwei der fünf Personen mit einer Stabilisierung der Erkrankung schrumpfte der Tumor etwas.

Für das Team um Foy war es zunächst wichtig, dass eine so hochindividualisierte und komplexe Therapie überhaupt machbar ist. Diese ließe sich noch weiter verbessern, etwa indem die neoTCR so verändert werden, dass sie resistent gegen immunsupprimierende Faktoren in der Tumorumgebung werden oder sich in vivo auch ohne Konditionierung vermehren. In jedem Fall müsste der Prozess noch deutlich beschleunigt werden.

Foy SP et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature. 2023;615(7953):687-96