Der spezifische KRAS-Hemmer Sotorasib führte in einer Phase-II-Studie bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und KRAS-G12C-Mutation dauerhaft zu einem klinischen Nutzen. Primärer Endpunkt der Studie war das objektive Ansprechen, definiert als komplettes (CR) oder partielles Ansprechen (PR). Eine Kontrollgruppe gab es nicht. 81 % der 126 rekrutierten Patienten hatten zuvor bereits sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren erhalten. 124 Patienten wiesen zu Therapiebeginn eine messbare Erkrankung auf und wurden in die Analyse eingeschlossen.

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Der zielgerichtete KRAS-Hemmer Sotorasib wird oral verabreicht.

Die objektive Ansprechrate unter Sotorasib lag bei 37,1 % (95 %-Konfidenzintervall 28,6-46,2). 3,2 % der Patienten mit Ansprechen wiesen ein CR auf, 33,9 % ein PR. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 11,1 Monate. 80,6 % der Patienten wiesen unter der Therapie eine kontrollierte Erkrankung auf (CR + PR + stabile Erkrankung).

Ein Ansprechen wurde in verschiedenen Subgruppen gesehen, u. a. unabhängig von der PD-L1-Expression, der Tumormutationslast und gleichzeitig nachgewiesenen Mutationen von STK11, KEAP1 oder TP53. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate, das mediane Gesamtüberleben 12,5 Monate.

Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 69,8 % der Patienten auf und erreichten bei 19,8 % der Betrofffenen den Grad 3 sowie bei 0,8 % den Grad 4. Am häufigsten wurden dabei Diarrhö (31,7 %), Übelkeit (19,0 %), Leberwerterhöhungen (AST 15,1 %, ALT 15,1 %) und Fatigue (11,1 %) dokumentiert.

In einer Phase-III-Studie wird Sotorasib derzeit im Vergleich zu Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation untersucht. Außerdem werden Kombinationstherapien mit Sotorasib für die Erstlinientherapie entwickelt.

Skoulidis F et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-81.