Mit der CD19-CAR("chimeric antigen receptor")-T-Zell-Therapie wurden in den vergangenen Jahren beachtliche Erfolge erzielt. Viele der Behandelten haben die Chance auf eine langfristige Remission. Allerdings kommt es bei etwa der Hälfte der Patienten bereits innerhalb von sechs Monaten zu einem Rückfall.

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Der T-Zell-Rezeptor steht bei immunonkologischen Strategien im Mittelpunkt. Der Blick heute richtet sich auf die nächste Generation von CAR-T-Zellen. Das zeigte sich erneut auf dem CIMT-Meeting in diesem Jahr.

Ein Rückfall nach einer CAR-T-Zell-Therapie beruht bei einem gar nicht so kleinen Teil der Betroffenen auf dem Verlust von CD19 auf den malignen Zellen. Aufgrund dieses Escape-Mechanismus hat die CAR-T-Zelle kein Target mehr, und es kommt zu einem Rezidiv. Yvonne Y. Chen von der University of California in Los Angeles, CA/USA, und ihre Arbeitsgruppe arbeiten daran, diesen Antigenverlust zu überwinden. Eine Möglichkeit, so Chen, sei es, die CAR-T-Zelle so zu optimieren, dass sie nicht nur CD19 erkennt, sondern ein weiteres Target, etwa CD20, das ebenfalls von der Mehrzahl der B-Zell-Lymphome exprimiert werde. Zudem sei es unter einer Anit-CD20-Therapie bislang eher selten zu einem Antigenescape gekommen. Sie hätten daher Tandem-CAR-T-Zellen entwickelt, die CD19 und CD20 erkennen und sowohl das eine als auch das andere Antigen binden könnten, im Sinne von CD19-OR("oder")-CD20-CAR-T-Zellen.

Diese CD19/CD20-CAR-T-Zellen seien in der Lage die Lymphomzelle zu erkennen, solange eines der beiden Antigene - CD19 oder CD20 - exprimiert werde. In einer laufenden Phase-I-Studie würden diese CD19/CD20-CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen derzeit untersucht. Chen stellte die Ergebnisse der ersten fünf Patienten vor. Vier dieser Patienten erreichten innerhalb von 60 Tagen nach der CAR-T-Zell-Applikation eine komplette Remission und sind bislang tumorfrei, der erste behandelte Patient seit nahezu 18 Monaten. Und dies bei sehr guter Verträglichkeit. Kein Patient habe unter Neurotoxizität gelitten und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms waren gering (Grad 1). Einer dieser Patienten litt unter einem follikulärem Lymphom im Stadium IV und hatte bereits vier Therapielinien erfolglos durchlaufen - davon mehrere mit dem CD20-Antikörper Rituximab oder mit einem gegen CD-19 gerichteten bispezifischen T-Zell-Engager (BiTE). Eine genauere Analyse ergab, dass dieser Patient zwar CD20-positiv war, CD19 aber kaum exprimiert wurde. Das Beispiel dieses Patienten, der unter der CD19/CD20-CAR-T-Zell-Therapie in kompletter Remission sei, zeige wie nützlich diese bispezifischen CAR-T-Zellen seien, betonte Chen.

Wesentlich ist ein funktionell optimierter CAR

Wie Chen darlegte, sei es bei der Entwicklung der bispezifischen CAR wesentlich, nicht nur funktionelle, sondern robust funktionell optimierte CAR-T-Zellen zu generieren. Sie hätten daher Designprinzipien entwickelt und die Methodik mit einem weiteren Tandem-CAR überprüft. Für das multiple Myelom ist seit kurzem eine BCMA-CAR-T-Zell-Therapie zugelassen. Auch hier komme es zu einem Antigenescape. Eugenia Zah aus ihrer Arbeitsgruppe habe nun ein OR-Gate-CAR entwickelt, dass sich gegen BCMA und CS1 richtet [Zah E et al. Nat Commun. 2020;11(1): 2283]. Allerdings zeigten diese BCMA/CS1-CAR-T-Zellen im Mausmodell zunächst nur geringe Wirkung. Derzeit arbeitet die Gruppe daran, diese Wirkung zu verbessern.

Mit bispezifischem CAR gegen solide Tumoren

In soliden Tumoren haben CAR-T-Zellen bislang kaum Erfolge gebracht. Schuld sei, wie Chen erläuterte, das immunsuppressive Milieu des Tumormikroenvironments. Tumorzellen seien in der Lage, eine Reihe von immunsupprimierenden Prozesse anzustoßen. Aus Sicht von Chen ist TGF-β in diesem Zusammenhang besonders interessant, da Tumorzellen TGF-β in hohem Maße sezernieren. Eine hohe lokale Konzentration von aktivem TGF-β könnte eine bispezifische CAR-T-Zelle daher an den Tumor heranführen. Diese Strategie untersuchen sie derzeit beim Glioblastoma multiforme (GBM) mit einem bispezifischen CAR der gegen aktives TGF-β und ein IL-13-Mutein gerichtet ist, ein Antigen, das selektiv auf GBM-Zellen exprimiert wird. Erste Daten im Mausmodell, so Chen, seinen sehr vielversprechend.

Bericht vom virtuellen 18th CIMT Annual Meeting vom 10. bis 12. Mai 2021.