In der klinischen Forschung beim Pankreaskarzinom reihte sich in den vergangenen Jahren Misserfolg an Misserfolg. Dass sich das duktale Adenokarzinom des Pankreas als so hartnäckig gegenüber zielgerichteten und immunologischen Therapieansätzen erweist, hat mehrere Gründe, erklärte Jens Siveke, Essen,. Unter anderem führen die fast immer anzutreffende KRAS-Mutation und andere Faktoren zu einem immunsuppressiven Umfeld, weswegen auf T-Zellen zielende Therapien wie CTLA4- oder PD-L1-Blocker wirkungslos sind. Es fehlen beim Pankreaskarzinom jenseits von KRAS und einigen Tumorsuppressoronkogenen auch die tumortypischen, häufigen Mutationen, die für erfolgreiche, breit aufsetzende Studien mit zielgerichteten Therapien gebraucht werden. Stattdessen gibt es eine lange Liste an jeweils seltenen Mutationen, die kaum in konventionellen klinischen Studien adressierbar sind.

DNA-Reparatur-Defekte: PARP-Hemmung sinnvoll?

Siveke sieht mehrere Ansatzpunkte für neue Therapiekonzepte, die weiterzuverfolgen lohnt. Da sind zum einen jene 10–20 % der Patienten, die Defizite in der DNA-Reparatur zeigen. Auch hier gibt es viele unterschiedliche genetische Veränderungen. Vergleichsweise häufig sind mit etwa 5 % Patienten mit DNA-Reparatur-assoziierten Gendefekten in der Keimbahn, meist BRCA1/2-Mutationen. „Diese Patienten sprechen auf platinbasierte, DNA-schädigende Chemotherapien wie FOLFIRINOX besser an“, so Siveke. PARP-Inhibitoren gelten bei diesen Patienten ebenfalls als eine interessante Therapieoption. Allerdings: In einer aktuellen, einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten mit Pankreaskarzinom und BRCA-Keimbahnmutationen fand sich bei Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Veliparib in der Zweitlinie kein relevantes Ansprechen [Lowery MA et al. Eur J Cancer. 2018;89:19-26]. Mehr Erfolgschancen räumt Siveke der derzeit auch in Deutschland rekrutierenden, internationalen POLO-Studie ein, in der der PARP-Inhibitor Olaparib nicht in der Zweitlinie, sondern als Erhaltung bei unter platinbasierter Erstlinienchemotherapie stabilen Patienten eingesetzt wird. „Das könnte das bessere Zeitfenster für diese relativ wenig aggressive Therapie sein“, so Siveke.

Immuntherapien konnten bisher nicht überzeugen

Um das Pankreaskarzinom zugänglich für Immuntherapien zu machen, wird derzeit versucht, nicht nur die Immunantwort zu stimulieren, sondern zusätzlich die immunsuppressiven Effekte des Tumorstromas zu verringern. Erste gute Erfahrungen gibt mit einer Kombination von PD-1-Inhibiton und einer Makrophagenhemmung durch einem CSF-1-Rezeptor-Antagonisten. Größere Studien dazu stehen aber noch aus, erklärte Siveke.

Schon abgeschlossen sind Studien, in denen eine Chemotherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder mit FOLFIRINOX kombiniert wurde mit einem PEGPH20 genannten, pegylierten Enzym, das Hyaluronsäure spaltet und auf diese Weise das Tumorstroma beeinflusst. In der mit 279 Patienten recht großen Gemcitabin/nab-Paclitaxel-Studie habe PEGPH20 zumindest bei Patienten mit hoher Hyaluronsäurekonzentration einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben, nicht dagegen auf das Gesamtüberleben gehabt, betonte Siveke. In der Studie mit FOLFIRINOX sei das Therapieergebnis in der Gruppe mit zusätzlicher PEGPH20-Therapie dagegen schlechter gewesen, was der Onkologe auf die deutlich höhere Toxizität im Interventionsarm zurückführte.

Genetische Aktivität umprogrammieren?

Für vielleicht am zukunftsweisendsten hält Siveke Therapiekonzepte, die nicht an einzelnen Molekülen, sondern an der epigenetischen Regulierung des Pankreaskarzinoms ansetzen. So konnten anhand des Transkriptoms kürzlich — bei vergleichbarer Tumorgenetik — „klassische“ von „mesenchymalen“ Pankreaskarzinomen abgegrenzt werden, wobei mesenchymale Karzinome eine schlechtere Prognose aufweisen und schlechter auf Therapien ansprechen [Raphael BJ et al. Cancer Cell. 2017;32(2):185-203.e13].

Die langfristige Hoffnung lautet, dass mit therapeutischen Maßnahmen in die epigenetische Regulation in einer für die Betroffenen günstigen Weise eingegriffen werden kann. Erste klinische Daten soll die voraussichtlich im Sommer 2018 startende SEPION-Studie liefern, in der verschiedene epigenetische Therapien bei zunächst 75 Patienten in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden sollen, gefolgt von einer immuntherapeutischen Konsolidierungstherapie.