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Transfusion triggers in cardiac surgery: Where do we go from here?

  • Nishith N. PatelEmail author
  • Gavin J. Murphy
Editorials

Quand transfuser en chirurgie cardiaque : où en sommes-nous ?

Defining the appropriate indications for the transfusion of allogenic red cells is an area of intense study. Cardiac surgery utilizes a significant proportion (over 6%) of all red cells transfused in the United Kingdom1 where demographic changes have reduced donor pools; it is also expensive. Indeed, the total societal cost for a single unit of red cells is estimated to be well over 600 CAD.2 In a patient who is bleeding profusely following surgery, the indication for red cell transfusion is clear. In this setting, red cell transfusion helps to maintain oxygen delivery and reverse the oxygen supply-demand imbalance. Nevertheless, in the anemic patient who is not actively bleeding, the risks and benefits of this costly intervention remain uncertain.

The last five years has seen the reporting of a significant number of randomized-controlled trials (RCTs) comparing liberal and restrictive hemoglobin transfusion thresholds in cardiac surgical patients that attempt to address this uncertainty. A meta-analysis published in 2015 by our group showed no difference in mortality between patients randomized to a restrictive or liberal transfusion threshold, though the point estimate numerically favoured the latter.3 We concluded that additional and larger well-designed trials in high-risk cardiac surgical patients were required.

The recently published Transfusion Requirements in Cardiac Surgery (TRICS) III trial was an international multicentre, randomized, controlled, non-inferiority, single-blinded trial that randomized over 5,000 adult cardiac surgical patients to a restrictive or liberal transfusion threshold.4 Patients assigned to the restrictive transfusion arm received a red cell transfusion if their hemoglobin concentration was < 7.5 g·dL−1 and those in the liberal transfusion arm received a red cell transfusion if their hemoglobin was < 9.5 g·dL−1 intra- or postoperatively in the intensive care unit (or < 8.5 g·dL−1 on the postoperative ward). Patients had a EuroSCORE-I ≥ 6 indicative of a cohort with a relatively high mortality risk. The primary outcome was a composite of death, nonfatal myocardial infarction, stroke, or new-onset renal failure requiring dialysis, occurring from the start of surgery until either discharge or 28 days after surgery. Groups were well balanced at baseline. In the restrictive group, 52.3% of patients received a red cell transfusion after randomization compared with 72.6% of those in the liberal transfusion group. The trial showed that restrictive transfusion was non-inferior and therefore as safe as a liberal transfusion strategy with respect to the composite outcome. The primary outcome occurred in 11.4% of patients in the restrictive transfusion group and 12.5% of those in the liberal transfusion group (odds ratio [OR], 0.90; 95% confidence interval [CI], 0.76 to 1.07).

The TRICS III trial has many strengths. It is the largest trial comparing transfusion thresholds in cardiac surgical patients and its multicentre recruitment included patients from 73 sites across 19 countries. It also used a pragmatic trial design, allowing the transfusion protocol to be temporarily suspended in patients experiencing rapid blood loss and be resumed as soon as hemostasis was achieved. The pragmatic approach taken by the investigators provided a “real-world” evaluation of the intervention. In addition, the primary analysis was a per protocol analysis, as opposed to an intention-to-treat analysis, in an attempt to mitigate bias. Unlike conventional superiority RCTs, most non-inferiority RCTs utilize a per protocol analysis as intention-to-treat analyses tend to falsely favour non-inferiority. Importantly, a sensitivity analysis revealed no difference in outcomes between the two analytical methods.

Does TRICS III change practice?

The TRICS III trial contributes significantly to the expanding evidence surrounding red cell transfusion thresholds. The Figure is a forest plot of all trials of red cell transfusion thresholds in cardiac surgical patients for the outcome of in-hospital or 30-day mortality.4-10 This shows that in over 8,000 adult cardiac surgical patients, restrictive transfusion is as safe as liberal transfusion (OR, 0.98; 95% CI, 0.77 to 1.25). The TRICS III trial shifts the effect estimate to the midline, which contrasts the findings of our recent meta-analysis that suggested that there may be a trend towards benefit with liberal transfusion.3 These results also refute findings from observational studies that liberal thresholds for red cell transfusion are associated with a substantially increased risk of mortality and morbidity11 and provide strong evidence that restrictive practice may be safe, at least in the short term. It remains unclear whether there may be longer-term adverse effects from this strategy. The Transfusion Indication Threshold Reduction (TITRe2) trial6 also showed no difference in mortality or adverse events at 28 days, but did demonstrate a small but statistically significant increase in mortality in the restrictive group at 90 days. Longer-term follow-up from the TRICS III should help address this uncertainty. Another limitation of TRICS III is that the liberal versus restrictive transfusion threshold design, which evaluates protocolized transfusion strategies, is unable to decipher how the hemoglobin threshold may vary for different patients or stages of the perioperative journey, although the trial does suggest that patients >75 yr of age may benefit from a restrictive transfusion strategy. An individual patient-data meta-analysis may allow dissection of different patient groups to generate hypotheses that can be tested in subsequent RCTs.
Figure

Forest plot of randomized-controlled trials comparing restrictive and liberal transfusion thresholds in cardiac surgical patients for the outcome of hospital or 30-day mortality. The data from the effect estimate of the Koch et al. trial5 reflect data for mortality or multisystem organ failure whereas the effect estimate from Murphy et al. (2007)9 reflects data for a compositse outcome of death, stroke, or myocardial infarction

Graphique en forêt (« forest plot ») des études contrôlées randomisées comparant les stratégies de seuils restrictifs et libéraux de transfusion chez les patients chirurgicaux cardiaques sur le critère de mortalité à l’hôpital ou à 30 jours. Les données de l’estimation de l’effet de l’essai de Koch et coll. étude5 reflètent les données pour la mortalité ou la défaillance organique multisystèmes tandis que l’estimation de l’effet chez Murphy et coll. (2007)9 reflète les données pour un critère d’évaluation composite de décès, ACV ou infarctus du myocarde

Where to next?

Existing RCTs all use hemoglobin as the sole transfusion trigger, but no clinically meaningful physiologic indication is given for the need for transfusion.

Arguably, the decision to transfuse should not be solely based on the hemoglobin concentration. Hemoglobin is a measure of the oxygen-carrying capacity of blood, but does not indicate the tissue oxygen delivery, level of tissue oxygenation, reversal of hypoxia, or improvement in oxygen debt. Coupling a physiologic measurement of tissue oxygenation with hemoglobin concentration may provide a more clinically relevant personalized trigger for transfusion. Potential physiologic transfusion triggers in normovolemic patients with anemia include mean arterial pressure < 60 mmHg (or < 70-80% of baseline), heart rate > 110-130 beats·min−1 (or > 120-130% of baseline), new ST-segment depression or elevation of at least 0.1 mV in an electrocardiogram, new wall motion abnormality on transesophageal or transthoracic echocardiography, mixed venous oxygen partial pressure < 32 mmHg, oxygen extraction ratio > 40%, mixed venous oxygen saturation < 60%, or > 10% decrease in oxygen consumption (VO2).12 Other non-invasive measures of tissue oxygenation include the use of near-infrared spectroscopy, which has been used by our group13 as well as others.14

The field of red cell transfusion research remains exciting; existing trials show that in the vast majority of adult cardiac surgical patients, restrictive transfusion is as safe as liberal transfusion. Nevertheless, the direction of research must move further to determine physiologic parameters that can be coupled with hemoglobin-based triggers to identify those patients that may truly benefit from, or be harmed by, a red cell transfusion.

Définir les bonnes indications d’une transfusion de globules rouges allogéniques constitue un domaine d’études intensif. La chirurgie cardiaque utilise un pourcentage significatif (plus de 6 %) de tous les globules rouges transfusés au Royaume-Uni1 où les caractéristiques démographiques ont réduit le nombre potentiel de donneurs; les transfusions sont également dispendieuses. De fait, le coût total d’une unité de globules rouges est estimé à plus de 600 dollars canadiens.2 L’indication d’une transfusion de globules rouges est évidente chez un patient qui saigne abondamment après une chirurgie. Dans ce cas, la transfusion de globules rouges aide à maintenir l’apport d’oxygène et à combler le déséquilibre de la demande en oxygène. Néanmoins, chez un patient anémique ne présentant pas d’hémorragie active, les risques et avantages de cette intervention coûteuse restent mal établis.

Nous avons vu au cours des cinq dernières années, un nombre important de publications d’essais cliniques randomisés et contrôlés (ERC) comparant des seuils libéraux et restrictifs pour la transfusion d’hémoglobine chez des patients chirurgicaux dans le but d’éclaircir cette incertitude. Une méta-analyse publiée en 2015 par notre groupe a montré qu’il n’y avait pas de différence de mortalité entre des patients randomisés dans un groupe appliquant des seuils restrictifs ou libéraux d’indication de transfusion, bien que l’estimation chiffrée favorise cette dernière.3 Nous avions conclu que de plus grands essais bien conçus avec des patients chirurgicaux à haut risque étaient nécessaires.

L’étude TRICS III (Transfusion Requirements in Cardiac Surgery III) récemment publiée était une étude de non-infériorité, internationale multicentrique, randomisée, contrôlée et à simple insu qui a randomisé plus de 5000 patients chirurgicaux cardiaques adultes dans un groupe à seuil de transfusion restrictif ou dans un groupe à seuil libéral.4 Les patients assignés au groupe restrictif ont reçu une transfusion de globules rouges si leur niveau d’hémoglobine était < 7,5 g·dL−1 et les patients du groupe libéral ont reçu une transfusion de globules rouges si leur niveau d’hémoglobine était < 9,5 g·dL−1 en per- ou postopératoire en unité de soins intensifs (ou < 8,5 g·dL−1 à l’étage postopératoire). Les patients avaient un EuroSCORE-I ≥ 6 témoignant d’une cohorte à risque de mortalité relativement élevé. Le critère d’évaluation principal était un critère composite associant décès, infarctus du myocarde non mortel, ACV ou survenue d’une insuffisance rénale de novo nécessitant une dialyse entre le début de la chirurgie jusqu’au congé ou jusqu’à 28 jours après l’opération. Les groupes étaient bien équilibrés à l’inclusion. Dans le groupe restrictif, 52,3 % des patients ont reçu une transfusion de globules rouges après la randomisation comparativement à 72,6 % des patients du groupe de transfusions libérales. L’étude a montré que le modèle restrictif de transfusions n’était pas inférieur et par conséquent aussi sécuritaire qu’une stratégie libérale de transfusions pour ce qui concernait le critère d’évaluation composite. Le principal critère d’évaluation a été atteint par 11,4 % des patients du groupe restrictif et par 12,5 % des patients du groupe libéral (rapport de cotes [OR], 0,90; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,76 à 1,07).

L’étude TRICS III a de grandes forces. Il s’agit de la plus grande étude comparant des seuils de transfusion chez des patients chirurgicaux cardiaques et son recrutement multicentrique a inclus des patients dans 73 centres répartis dans 19 pays. Elle a également utilisé un plan pragmatique en permettant de suspendre temporairement le protocole de transfusion chez les patients présentant une perte sanguine importante et de le reprendre dès que l’hémostase était assurée. L’approche pragmatique choisie par les investigateurs a fourni une évaluation de l’intervention dans des « conditions réelles ». De plus, l’analyse principale était une analyse conforme au protocole, par opposition à une analyse en intention de traiter dans le but de limiter les biais. Contrairement aux essais cliniques randomisés de supériorité, les essais cliniques randomisés de non-infériorité utilisent des analyses conformes au protocole car les analyses en intention de traiter tendent à favoriser indûment la non-infériorité. Il est important de signaler qu’une analyse de sensibilité n’a révélé aucune différence dans les critères d’évaluation avec les deux méthodes analytiques.

L’étude TRICS III va-t-elle changer la pratique?

L’étude TRICS III contribue de façon significative à l’accumulation de données probantes concernant les seuils de transfusion de globules rouges. La figure est un graphique en forêt (« forest plot ») de tous les essais sur les seuils de transfusion de globules rouges chez des patients chirurgicaux cardiaques pour le critère d’évaluation de mortalité à l’hôpital ou à 30 jours.4-10 Elle montre que chez plus de 8 000 patients chirurgicaux cardiaques adultes, le seuil restrictif est aussi sécuritaire que le seuil généreux de transfusions (OR, 0,98; IC à 95 %, 0,77 à 1,25). L’étude TRICS III pousse l’estimation de l’effet vers la ligne médiane, ce qui contraste avec les constatations de notre récente méta-analyse qui suggérait une tendance vers un avantage pour un seuil libéral de transfusions.3 Ces résultats réfutent aussi les constatations des études observationnelles selon lesquelles les seuils libéraux pour la transfusion de globules rouges sont associés à une augmentation substantielle du risque de mortalité et de morbidité11 en fournissant des données probantes qui montrent que la pratique restrictive peut être aussi sécuritaire, au moins à court terme. On ne peut pas encore dire avec certitude si cette stratégie a des effets délétères à long terme. L’étude de réduction du seuil d’indication des transfusions, TITRe2 (Transfusion Indication Threshold Reduction)6 a fait apparaître une absence de différence sur la mortalité ou les effets indésirables à 28 jours; elle a néanmoins montré une augmentation, petite mais statistiquement significative de la mortalité dans le groupe restrictif à 90 jours. Le suivi à long terme de l’étude TRICS III devrait nous aider à lever cette incertitude. Une autre limite de l’étude TRICS III est que le plan comparant un seuil libéral à un seuil restrictif de transfusions, évaluant des stratégies protocolaires de transfusion, est incapable de définir comment le seuil d’hémoglobine peut varier chez différents patients ou à différents stades de leur parcours chirurgical, bien que l’essai suggère que les patients âgés de plus de 75 ans pourraient bénéficier d’une stratégie restrictive de transfusions Une méta-analyse sur les données de patients individuelles permettrait - peut-être - de segmenter les différents groupes de patients pour générer des hypothèses qu’il serait possible de tester dans des ECR ultérieurs.

Où aller maintenant?

Les ECR utilisent tous l’hémoglobine comme seul facteur déclenchant l’indication de transfusion, mais aucune indication physiologique cliniquement pertinente n’est fournie sur le besoin d’une transfusion.

On peut se demander si la décision de transfuser doit reposer uniquement sur le taux d’hémoglobine. L’hémoglobine est une mesure de la capacité de transport d’oxygène du sang, mais elle n’indique pas le niveau d’apport d’oxygène aux tissus, leur niveau d’oxygénation, la diminution de l’hypoxie ou l’amélioration de la dette en oxygène. Le couplage d’une mesure physiologique de l’oxygénation tissulaire à la concentration en hémoglobine pourrait fournir un seuil transfusionnel personnalisé plus pertinent du point de vue clinique. Les seuils physiologiques potentiels de transfusion chez des patients normovolémiques présentant une anémie incluent une pression artérielle moyenne < 60 mmHg (ou < 70 % à 80 % de la valeur de référence), une fréquence cardiaque > 110 à 130 bat·min−1 (ou > 120 % à 130 % de la valeur de référence), un nouveau sous-décalage ou sus-décalage du segment ST d’au moins 0,1 mV à l’électrocardiogramme, une nouvelle anomalie de contractilité à l’échographie transœsophagienne ou en échocardiographie transthoracique, une pression partielle d’oxygène du sang veineux mêlé < 32 mmHg, un ratio d’extraction d’oxygène > 40 %, une saturation en oxygène du sang veineux mêlé < 60 % ou une baisse > 10 % de la consommation d’oxygène (VO2).12 Les autres mesures non invasives de l’oxygénation tissulaire incluent, notamment, l’utilisation de la spectroscopie dans le proche infra rouge qui a été utilisé par notre groupe13 ainsi que par d’autres.14

Le domaine de la recherche sur la transfusion de globules rouges reste passionnant; les études actuelles montrent que pour la grande majorité des patients chirurgicaux cardiaques adultes, la restriction des transfusions est tout aussi sécuritaire qu’une stratégie libérale de transfusions. Néanmoins, l’orientation de la recherche doit aller plus loin pour déterminer des paramètres physiologiques utilisables en association avec les facteurs de décision basés sur l’hémoglobine pour identifier les patients pour lesquels une transfusion de globules rouges serait véritablement bénéfique ou, au contraire, nocive.

Notes

Conflicts of Interest

None declared.

Editorial responsibility

This submission was handled by Dr. Hilary P. Grocott, Editor-in-Chief, Canadian Journal of Anesthesia.

Funding

Gavin J. Murphy is funded by the British Heart Foundation (CH/12/1/29419).

Conflits d’intérêts

Aucun déclaré.

Responsabilité éditoriale

Cet article a été traité par le Dr Hilary P. Grocott, Rédacteur en chef, Journal canadien d’anesthésie.

Financement

Gavin J. Murphy est financé par la British Heart Foundation (CH/12/1/29419).

References

  1. 1.
    Wells AW, Llewelyn CA, Casbard A, et al. The EASTR Study: indications for transfusion and estimates of transfusion recipient numbers in hospitals supplied by the National Blood Service. Transfus Med 2009; 19: 315-28.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Lagerquist O, Poseluzny D, Werstiuk G, et al. The cost of transfusing a unit of red blood cells: a costing model for Canadian hospital use. ISBT Science Series 2017; 12: 375-80.CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Patel NN, Avlonitis VS, Jones HE, Reeves BC, Sterne JA, Murphy GJ. Indications for red blood cell transfusion in cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol 2015; 2: e543-53.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Mazer CD, Whitlock RP, Fergusson DA, et al. Restrictive or liberal red-cell transfusion for cardiac surgery. N Engl J Med 2017; 377: 2133-44.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Koch CG, Sessler DI, Mascha EJ, et al. A randomized clinical trial of red blood cell transfusion triggers in cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2017; 104: 1243-50.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Murphy GJ, Pike K, Rogers CA, et al. Liberal or restrictive transfusion after cardiac surgery. N Engl J Med 2015; 372: 997-1008.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Shehata N, Mazer CD, Thorpe KE. Blood transfusion and cardiac surgery. JAMA 2011; 305: 357-8; author reply 358-9.Google Scholar
  8. 8.
    Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 1559-67.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Murphy GJ, Rizvi SI, Battaglia F. A pilot randomized controlled trial of the effect of transfusion-threshold reduction on transfusion rates and morbidity after cardiac surgery. Transfus Altern Transfus Med 2007; 9: 41-2.Google Scholar
  10. 10.
    Bracey AW, Radovancevic R, Riggs SA, et al. Lowering the hemoglobin threshold for transfusion in coronary artery bypass procedures: effect on patient outcome. Transfusion 1999; 39: 1070-7.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Murphy GJ, Reeves BC, Rogers CA, Rizvi SI, Culliford L, Angelini GD. Increased mortality, postoperative morbidity, and cost after red blood cell transfusion in patients having cardiac surgery. Circulation 2007; 116: 2544-52.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Shander A, Gross I, Hill S, et al. A new perspective on best transfusion practices. Blood Transfus 2013; 11: 193-202.PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  13. 13.
    Ellis L, Murphy GJ, Culliford L, et al. The effect of patient-specific cerebral oxygenation monitoring on postoperative cognitive function: a multicenter randomized controlled trial. JMIR Res Protoc 2015; 4: e137.CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  14. 14.
    Dhabangi A, Ainomugisha B, Cserti-Gazdewich C, et al. Cerebral oximetry in ugandan children with severe anemia: clinical categories and response to transfusion. JAMA Pediatr 2016; 170: 995-1002.CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Canadian Anesthesiologists' Society 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Green Lane Cardiothoracic Surgical UnitAuckland City HospitalAucklandNew Zealand
  2. 2.Department of Cardiovascular SciencesUniversity of Leicester, Glenfield HospitalLeicesterUK

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