Tijdschrift voor Kindergeneeskunde

, Volume 82, Issue 1, pp 26–34 | Cite as

Genetische oorzaken van kleine lengte

Article

Samenvatting

De volwassen lengte wordt voor het grootste deel bepaald door genetische factoren. Veel van deze factoren hebben een klein effect op de lengtegroei. In het diagnostisch proces bij een groeiachterstand is het vooralsnog alleen mogelijk onderzoek te doen naar de erfelijke factoren die juist een groot effect hebben. Alvorens hiertoe over te gaan, is het van belang om via anamnese, familieanamnese, lichamelijk onderzoek en eventueel radiologisch onderzoek de groeiachterstand goed te karakteriseren. Daarbij is het van belang te letten op lichaamsproporties, op dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen en op het begin van de groeiachterstand (preof postnataal). Bij afwijkende lichaamsproporties (met name korte ledematen ten opzichte van de romp) bestaat er een verdenking op een skeletdysplasie, bij dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen moet een syndromale oorzaak van kleine lengte worden overwogen, terwijl bij een laag gewicht of kleine lengte bij de geboorte, zonder inhaalgroei, aandacht moet worden besteed aan IGF-I en de IGF-I-receptor. Vanwege het belang van een diagnose voor prognose en mogelijke therapie kan bij blijvende onduidelijkheid over de oorzaak van de kleine lengte de expertise gevraagd worden van een speciale polikliniek of (internationale) werkgroepen. Als ook dan de diagnose niet kan worden gesteld, is het zinvol het kind na een aantal jaren terug te zien en de groei opnieuw te analyseren, omdat er nieuwe syndromen dan wel nieuwe inzichten in bestaande aandoeningen kunnen zijn beschreven, maar ook vanwege de voortschrijdende vernieuwing van onderzoekstechnieken.

Summary

Most of the variation in adult height is genetically controlled. The vast majority of the genetic factors that influence stature have a small effect. In the diagnostic workup for short stature it is only possible to analyze the genes that have a large effect on growth. However, before considering genetic analysis, it is crucial to characterize the growth retardation carefully by taking the patient history and the family history, a physical examination and sometimes radiological imaging. In this process it is important to pay attention to body proportions, dysmorphic features and/or congenital anomalies, and whether the growth retardation was already present at birth. In the case of disproportion (mostly short arms and legs compared to the trunk) a skeletal dysplasia is suspected, while in the coexistence of dysmorphic features and/or congenital anomalies (next to short stature) a syndromic form of growth retardation is more likely. When the patient is small for gestational age without catch-up growth, one has to consider anomalies of IGF-I or the IGF-I receptor. Reaching a diagnosis is important for prognosis and possible therapy.When no diagnosis can be made, it is recommended to consult experts from specialized outpatient clinics or (international) working groups. If still no diagnosis can be reached the advice is to see the child again in 2-3 years’ time and analyze the growth retardation once more, because new syndromes or additional insights in known disorders can be described by then, but also because of the ongoing development of molecular techniques.

Inleiding

Een kinderarts wordt relatief frequent geconsulteerd voor achterblijvende groei. Gezien de vele verschillende oorzaken die ten grondslag kunnen liggen aan de groeiachterstand, is het doorgaans een behoorlijke diagnostische uitdaging om de onderliggende oorzaak te achterhalen. Een overzichtelijke indeling van oorzaken van kleine lengte zoals gepubliceerd door de European Society of Pediatric Endocrinology is daarbij zeer behulpzaam/ Voor de definitie van kleine lengte houden we doorgaans een lengte van  <  -2 standaarddeviatiescore (SDS) aan, waarbij in gedachten gehouden moet worden dat de kans op het vinden van een genetische oorzaak toeneemt bij een kleinere lengte.

Een deel van de oorzaken van groeiachterstand is genetisch bepaald. Al langere tijd is bekend dat de uiteindelijke volwassen lengte deels bepaald wordt door omgevingsfactoren zoals voeding of doorgemaakte infectieziekten, maar dat dit voor het grootste deel (tot 80%) wordt bepaald door zeer veel verschillende genetische factoren.2,3 Veel van deze factoren zijn in de afgelopen jaren geïdentificeerd met behulp van genoombrede associatiestudies (GWAS). Al deze genetische factoren hebben ieder voor zich een klein effect op de uiteindelijke lengte (lage penetrantie), waardoor de variatie in volwassen lengte ontstaat. Hoewel bij een kind dat achterblijft in de groei een aantal van deze laag-penetrante genetische factoren betrokken kunnen zijn, wordt hier op dit moment geen onderzoek naar gedaan in een diagnostische setting. Het diagnostisch onderzoek naar genetische oorzaken van groeiachterstand richt zich vooral op de hoog-penetrante genen.

Een overzicht van genetische oorzaken van kleine lengte is eerder gepubliceerd, maar heeft door de snelle ontwikkelingen binnen de genetische diagnostiek steeds op korte termijn een actualisatie nodig.4-6 In dit overzicht bespreken we de meest voorkomende erfelijke oorzaken van achterblijvende groei zoals die op dit moment bekend zijn, waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen syndromale en niet-syndromale kleine lengte, en er wordt advies gegeven hoe men tot een diagnose kan komen.

Benodigde medische informatie

Om richting te geven aan het genetische onderzoek dat wordt ingezet, is een aantal medische gegevens van belang, dat verkregen kan worden uit anamnese en lichamelijk onderzoek.

Zo is het belangrijk te weten of een kind bij de geboorte al een laag gewicht of kleine lengte had voor de zwangerschapsduur. Deze kinderen worden aangemerkt als small for gestational age (SGA). Omdat intra-uterien andere factoren betrokken zijn bij de groei dan in het postnatale leven, zal de keuze voor het genetisch onderzoek hierdoor beïnvloed worden. Ook het hebben van een groot of juist een klein hoofd bij de geboorte kan een verschillende richting geven aan het in te zetten onderzoek. Zo is bijvoorbeeld de combinatie van een laag-normale lengte bij een hoog-normale hoofdomtrek bij de geboorte suspect voor achondroplasie of het Silver-Russell-syndroom, terwijl bij een kind met zowel een laag geboortegewicht als een kleine hoofdomtrek eerder gedacht moet worden aan een afwijking van de insulin-like growth factor (IGF)-I of de IGF-I-receptor (IGF1R).7-9 Uiteraard is het ook belangrijk te vragen naar aangeboren afwijkingen of andere medische problemen. Een pulmonaalstenose in combinatie met een kleine lengte kan een sterke aanwijzing zijn voor het Noonan-syndroom; bij een voorgeschiedenis van frequente luchtweginfecties en milde leerproblemen naast de groeiachterstand zal gericht gezocht worden naar een deletie van chromosoom 22q11, maar moet ook gedacht worden aan het Turner-syndroom.

Ook de familieanamnese levert doorgaans waardevolle informatie op door te informeren naar de lengte van familieleden. Wanneer de kleine lengte in meerdere generaties bij zowel mannen als vrouwen voorkomt, is een autosomaal dominant overervende aandoening meer waarschijnlijk, terwijl een recessieve aandoening voor de hand ligt als alleen één of meer sibs van de patiënt ook klein zijn. Vanwege assortative mating (mensen met een kleine lengte hebben vaker een partner die ook een kleine lengte heeft) kan het overervingspatroon niet altijd duidelijk zijn. Een ander probleem bij kleine lengte (of juist grote lengte) van éen of beide ouders is de beperkte waarde van de target height in zo’n situatie. Om de lengte van familieleden goed te interpreteren, is daarnaast de etniciteit van de voorouders van belang.

Bij lichamelijk onderzoek worden naast lengte, gewicht en hoofdomtrek ook de lichaamsproporties bepaald door het meten van de spanwijdte en de zithoogte. Veel skeletdysplasieën worden gekenmerkt door verkorting van de ledematen ten opzichte van de romp.10

Naast de actuele meting is het in kaart brengen van de groei door middel van een groeidiagram ook noodzakelijk, omdat sommige groeistoornissen, zoals groeihormoondeficëntie ofhypochondroplasie, een specifiek patroon laten zien.11,12

Onderzoek naar dysmorfe kenmerken behoort tot het standaardonderzoek bij kinderen met een kleine lengte. Op grond van typische kenmerken kan een klinische (waarschijnlijkheids) diagnose worden gesteld, zoals Silver-Russellsyndroom of Turner-syndroom, waarna gericht moleculair en/of cytogenetisch onderzoek kan worden ingezet.

Wanneer na anamnese en lichamelijk onderzoek nog niet gedacht wordt aan een specifieke klinische diagnose, kan aanvullend onderzoek worden ingezet. Bij een gedisproportioneerde kleine lengte zou een skeletstatus kunnen worden gedaan in verband met verdenking op een skeletdysplasie13 Bij een geproportioneerde kleine lengte zal aanvullend bloedonderzoek gedaan kunnen worden zoals in de NVK-richtlijn ‘Kleine lengte’ staat beschreven14

Figuur 1

: Stroomdiagram ten behoeve van genetische diagnostiek bij kinderen met kleine lengte (vereenvoudigde en aangepaste weergave van een eerder gepubliceerd diagram door Wit e.a., 2011).6

* Wanneer op dit punt op klinische gronden een specifieke skeletdysplasie wordt vermoed, kan direct worden overgegaan op gerichte moleculaire analyse.

Diagnostische benadering

Een uitgebreide diagnostische benadering van kleine lengte bij kinderen is beschreven door Oostdijk e.a.15 Zij richten zich daarbij op zowel genetische als niet-genetische oorzaken van groeiachterstand.

Voor het stellen van een genetische diagnose en het aanvragen van moleculair onderzoek zijn in eerste instantie drie beslismomenten belangrijk, zoals weergegeven in het stroomdiagram van figuur 1. Dit zijn het wel of niet hebben van normale lichaamsproporties, het wel ofniet hebben van dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen en het wel ofniet hebben van een laag gewicht en/of kleine lengte bij de geboorte (SGA). Overigens moet daarbij in gedachten worden gehouden dat de meeste kinderen die worden verwezen een geproportioneerde kleine lengte hebben zonder dysmorfe kenmerken en met een normaal geboortegewicht. De genoemde adviezen gelden dus vooralsnog voor een klein deel van de verwezen kinderen.

Afwijkende lichaamsproporties

Wanneer er sprake is van een disproportionele verhouding tussen de lengte van de romp en de lengte van de ledematen, rijst de sterke verdenking op een skeletdysplasie. In het overgrote deel van de gevallen gaat het daarbij om korte ledematen ten opzichte van de romp. Er is slechts een klein aantal skeletdysplasiën bekend waarbij de romp juist kort is ten opzichte van de ledematen, doorgaans veroorzaakt door afplatting van de wervels, bijvoorbeeld bij spondylo-epifysaire dysplasie.

Hoewel de ruim 450 verschillende skeletdysplasieën elk voor zich meestal zeldzaam zijn, komen ze als groep voor bij circa 1 op 5000 levendgeborenen16 Herkenning van de verschillende skeletdysplasieën is mogelijk met behulp van klinische en radiologische gegevens, ondersteund door moleculair onderzoek. Hoewel de herkenning voorheen bemoeilijkt werd door een niet-uniforme naamgeving van de skeletdysplasieën, is er sinds 1970 een werkgroep die zich inspant om de naamgeving internationaal te standaardiseren. De laatste update van deze standaard dateert van 2010 en van de genoemde ruim 450 verschillende skeletdysplasiën zijn er inmiddels bijna 400 geassocieerd met een of meer bekende genen17 In deze lijst zijn ook de lysosomale stapelingsziekten opgenomen die invloed hebben op het skelet, zoals Morquio-syndroom (de zogenoemde dysostosis multiplex-groep).

Bij de klinische evaluatie van een skeletdysplasie wordt de disproportie nauwkeurig vastgelegd door de zithoogte en de spanwijdte te meten, en deze af te zetten tegen de totale lengte. Normaalwaarden voor de ratio zithoogte/lengte zijn voor de Nederlandse situatie gepubliceerd in 2005 door Fredriks e.a18 Daarbij wordt geadviseerd bij kinderen met een kleine lengte een afkapwaarde aan te houden van + 2,5 SDS voor de ratio zithoogte/lengte. Bij kleine lengte wordt vaker disproportie gezien zonder aanwijzingen voor een skeletdysplasie, mogelijk vanwege een achterblijvende skeletleeftijd. De ratio armspan/lengte kan worden afgelezen in de tabellen die gepubliceerd werden door Gerver en De Bruin.19 Bij verdenking op een skeletdysplasie is het ook van belang te informeren naar pijnklachten en problemen in de motoriek, en te letten op standsafwijkingen van het skelet (bijvoorbeeld scoliose, X-benen).

Radiologisch onderzoek bij verdenking op een skeletdysplasie omvat een opname van de schedel en de wervelkolom in twee richtingen, naast voor-achterwaartse opnamen van de thorax, het bekken, eén arm en been en de linkerhand, samengevat als een skeletstatus.13 Beoordeling van de opnames moet worden overgelaten aan hierin gespecialiseerde artsen. Wanneer geen specifieke diagnose kan worden gesteld, is het zinvol de skeletstatus na een aantal jaren te herhalen, omdat sommige skeletafwijkingen pas duidelijk worden in de latere kinderjaren.10

De meest frequent voorkomende skeletdysplasieën zijn achondroplasie en SHOX-gerelateerde kleine lengte (onder andere Leri-Weill-dyschon-drosteosis). Achondroplasie komt voor bij 1:26.000-28.000 personen en kenmerkt zich door verkorting van armen en benen, door een groot hoofd en een opvallend gelaat met hypoplasie van het middengelaat, een prominerend voorhoofd en een diepe neusbrug.16 De diagnose kan in de meeste gevallen gesteld worden op grond van deze klinische kenmerken in combinatie met de bijna pathognomonische radiologische afwijkingen, waaronder afname van de interpedunculaire afstand naar caudaal toe in de wervelkolom en de karakteristiek gevormde vierkante iliumvleugels. De diagnose kan vervolgens bevestigd worden met behulp van de analyse van het fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)-gen. Bij 99% van de patiënten met achondroplasie wordt daarbij dezelfde mutatie aangetoond (p.Gly380Arg).20 Een mildere vorm van achondroplasie is hypochondroplasie, waarbij 70% van de patiënten een mutatie heeft in FGFR3 (p.Asn540Lys).12 Omdat het rontgenbeeld niet altijd duidelijke skeletafwijkingen laat zien, kan bij kleine lengte met korte ledematen laagdrempelig een analyse van FGFR3 overwogen worden. Heterozygote veranderingen in het short stature homeobox-containing (SHOX)-gen komen voor bij circa 2% van de personen met een onverklaarde kleine lengte en bij ongeveer 70% van de personen met een duidelijk klinisch beeld van Leri-Weill-dyschondrosteosis. Hiermee zijn gelijk de twee uitersten genoemd binnen het spectrum van de SHOX-gerelateerde kleine lengte. Het klassieke klinische beeld bij Leri-Weill-dyschondrosteosis bestaat uit een kleine lengte, mesomele verkorting van armen en benen (dit is verkorting van onderarmen en onderbenen) en een Madelungse deformiteit in de polsen (groeistoornis van de distale radius, resulterend in een verkorting van het ulnaire en volaire deel van de distale radius, met hierdoor een afwijkende stand van de pols). Hoewel het klinisch beeld zeer variabel is, ook binnen families, is de mesomele verkorting een vrijwel constant gegeven. Er worden dan ook zelden mutaties in het SHOX-gen aangetoond bij personen met normale lichaamsproporties.21

Naast een mutatie in het SHOX-gen zelf kan het klinisch beeld bij SHOX-gerelateerde kleine lengte ook worden veroorzaakt door een deletie van een deel of het gehele SHOX-gen, of door een deletie van de enhancer-regio downstream van het SHOX-gen.22 Alle genoemde veranderingen leiden tot haplo-insufficientie van SHOX. De geschatte prevalentie van SHOX-haplo-insufficëentie is 1:4000.21 Vanwege deze hoge prevalentie is het in het diagnostische traject te overwegen om bij disproportionele kleine lengte met een (mesomele) verkorting van de ledematen te beginnen met analyse van het SHOX-gen om bij negatieve uitkomst te vervolgen met een skeletstatus, tenzij op grond van het lichamelijk onderzoek een andere skeletaandoening meer waarschijnlijk lijkt (figuur 1).

Dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen

Een kleine lengte kan een van de kenmerken zijn bij een syndromale aandoening. Een syndroom is een ziektebeeld waarbij een verzameling van klinische verschijnselen en symptomen, zoals dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen, steeds samen voorkomt. Veel syndromen gaan gepaard met een kleine lengte. Bekende voorbeelden zijn het Down-syndroom, het Turner-syndroom of het Noonan-syndroom. Naast deze vrij frequent voorkomende syndromen zijn er echter nog vele syndromen die zeldzamer zijn. Identificatie daarvan vindt plaats op basis van patroonherkenning en/of moleculaire diagnostiek.

Syndromen met een kleine lengte kunnen op basis van de oorzaak ingedeeld worden in chromosoomafwijkingen, monogeen overervende syndromen, aandoeningen met een epigenetische oorzaak en een groep waarvan de precieze oorzaak onbekend is.

Chromosoomafwijkingen zijn een frequent gediagnosticeerde oorzaak van syndromale kleine lengte, zoals trisomie 21, het Wolf-Hirschhornsyndroom (deletie van chromosoom 4p16.3), het Williams-syndroom (microdeletie van chromosoom 7q11.23) of een deletie van chromosoom 22q11. Uiteraard zijn kenmerkende dysmorfiën en/of aangeboren afwijkingen, naast de groeiachterstand, vaak leidend in het stellen van de diagnose. Bij andere chromosomaal bepaalde kleine lengte is dit echter minder duidelijk. Het bekendste voorbeeld hiervan is het Turner-syndroom bij meisjes, waarbij een geheel Xchromosoom ofeen gedeelte van een van de twee X-chromosomen ontbreekt. Het klinisch beeld kan daarbij zeer variabel zijn.23 Soms zijn de kenmerken zo minimaal, dat de aandoening pas aan het licht komt naar aanleiding van onderzoek in verband met onbegrepen kleine lengte.

Sinds de introductie van de array-analyse zijn er ook andere (microscopische) chromosoomdeleties geïdentificeerd die gerelateerd zijn aan groeiachterstand, zoals een deletie van chromosoom 12q14 of 15q26.24,25 Array-analyse is daarom een zinvolle aanvulling op de diagnostiek, wanneer naast de kleine lengte ook andere klinische problemen spelen.

Veel syndromen hebben een monogeen overervende oorzaak, met autosomaal dominante, recessieve of geslachtsgebonden overerving. Een subgroep binnen de monogeen overervende syndromen vormen de skeletdysplasieën, die gekenmerkt worden door disproportionele kleine lengte (zoals hierboven beschreven).

Er is een groot aantal syndromale aandoeningen die gepaard gaan met een kleine lengte en normale lichaamsproporties. Wanneer een zoekopdracht wordt gegeven binnen de London Medical Databases (versie 1.0.28) naar normaal geproportioneerde kleine lengte, dan volgt een lijst met bijna 900 syndromen. De bijkomende dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen kunnen helpen bij het stellen van de juiste syndroomdiagnose. Klinisch goed herkenbaar zijn daarbij onder andere het Noonansyndroom, het Kabuki-syndroom, het Cornelia de Lange-syndroom en het Hutchinson-Gilford-syndroom (progeriasyndroom). Een goede herkenbaarheid staat echter los van de frequentie waarmee het syndroom voorkomt. Zo is het Hutchinson-Gilford-syndroom uitermate zeldzaam met een geboorteprevalentie van 1 op circa 4 miljoen, terwijl het Noonan-syndroom voorkomt bij 1:1000 tot 1:2500 personen.26,27

De meest voorkomende epigenetische oorzaak van syndromale kleine lengte is het Silver-Russell-syndroom, een syndroom dat gekenmerkt wordt door preen postnatale groeiachterstand, een relatief groot hoofd en een driehoekig gelaat. Bij een epigenetisch defect is er sprake van een genetische verandering zonder dat de sequentie van het DNA is veranderd. Bij het Silver-Russell-syndroom wordt bij 7-10% van de patiënten een uniparentale disomie van chromosoom 7 (UPD7) aangetoond. Beide chromosomen 7 zijn daarbij van maternale origine, terwijl de normale situatie uitgaat van éen paternaal en één maternaal chromosoom 7. Bij 3550% van de patiënten met Silver-Russell-syndroom is er sprake van hypomethylatie van de genen IGF2 en/of H19 op het paternale chromosoom 11 (chromosoom 11p15.5).28 De methylatie van een gen (het proces van toevoegen van methylgroepen) zorgt voor een verandering in de expressie van een gen. Het IGF2-gen komt tot expressie vanaf het paternale chromosoom 11; bij hypomethylatie kan het gen niet tot expressie komen en dit leidt, samen met regulatie vanuit het H19-gen, uiteindelijk tot de groeiachterstand bij Silver-Russell-syndroom. Een klein aantal patiënten heeft een duplicatie van (een deel van) de 11p15.5-regio op het maternale chromosoom. Belangrijk bij deze patiënten is dat het Silver-Russell-syndroom overerfbaar is, terwijl dat bij de andere oorzaken van het Silver-Russell-syndroom niet zo is.

Andere epigenetisch bepaalde syndromen waarbij een groeiachterstand optreedt zijn Albrights hereditaire osteodystrofie (betrokkenheid van chromosoom 20q) en een uniparentale disomie van chromosoom 14, waarbij de paternale disomie een veel ernstiger klinisch beeld laat zien (met specifieke radiologische afwijkingen) dan de maternale disomie.

SGA zonder inhaalgroei

SGA zonder inhaalgroei (lengte na 4 jaar  <  -2,5 SDS) is een indicatie voor behandeling met groeihormoon (GH). Bij kinderen die in aanmerking komen voor GH op basis van deze indicatie is een goede evaluatie van eventuele oorzaken van belang. Hierna worden genetische oorzaken van kleine lengte besproken, waarbij zowel preals postnataal sprake is van groeivertraging. Dit kan uiteraard nog altijd samengaan met dysmorfe kenmerken en/of aangeboren afwijkingen. Indien dat het geval is, kan gedacht worden aan (zeldzame) syndromen zoals Bloom-syndroom, SHORT-syndroom of Dubowitz-syndroom. Het is van belang hieraan te denken, omdat deze syndromen exclusiecriteria zijn voor GH-behandeling op basis van SGA zonder inhaalgroei. Reden hiervoor is dat de kleine lengte vaak onderdeel is van het syndroom en GH-behandeling onvoldoende effect heeft op de groei. Kinderen met Bloom-syndroom, een chromosoombreuksyndroom, zijn gepredisponeerd tot het ontwikkelen van maligniteiten en GH-behandeling is hierbij een absolute contra-indicatie. Een recente publicatie over twee kinderen met Bloom-syndroom illustreert het belang dit syndroom te herkennen.29 Een uitzondering is het Silver-Russell-syndroom, waarbij geen contra-indicatie voor groeihormoon bestaat en er een goede groeirespons is op GH-behandeling.

Bij kinderen met SGA zonder inhaalgroei zonder dysmorfe kenmerken moet een stoornis in de GH-insuline-achtige groeifactor (IGF)-I overwogen worden.

Voor de geboorte zijn insulineachtige groeifactor (IGF)-I, IGF-11 en insuline de belangrijkste groeifactoren. Voor de geboorte is de IGF-I-secretie onafhankelijk van groeihormoon, in tegenstelling tot de postnatale regulatie waarbij IGF-I-secretie afhankelijk is van groeihormoon. Aangezien IGF-I ook een belangrijke rol speelt bij de hersenontwikkeling, wordt bij moleculaire defecten van IGF1 en de IGF-I-receptor (IGF1R) ook altijd een klein hoofd gezien.8 Het meten van de hoofdomtrek is daarom van essentieel belang en kan wijzen in de richting van een afwijking van IGF-1 of IGF1R.

Een deletie of mutatie van het IGF1-gen is zeldzaam. Er zijn slechts drie patiënten beschreven met een homozygoot defect van IGF1.30-32 De patient met een homozygote deletie van exon 4 en 5 en de patient met een homozygote missense mutatie van IGF1 leidend tot een bioinactiefIGFI-molecuul tonen een uitgesproken fenotype. Bij deze patiënten is sprake van ernstige intra-uteriene en postnatale groeivertraging met microcefalie, ernstige psychomotore retardatie en doofheid. Recenter is een patiënt beschreven met een homozygote missense mutatie en een mildere klinische presentatie met een geboortegewicht van -2,4 SDS en een lengte van -3,7 SDS, een huidige lengte van -4 SDS en hoofdomtrek van -4 SDS, zonder doofheid en met slechts geringe psychomotore achterstand.33 Bij aanvullend onderzoek zou een heel laag IGF-I, waarbij andere oorzaken als groeihormoondeficiëntie zijn uitgesloten, in de richting kunnen wijzen van een IGF1-defect. Bij een opvallend hoog IGF-I zou een bio-inactiefIGF-I in de differentiaaldiagnose kunnen staan. Er zijn enkele publicaties verschenen over heterozygote defecten van het IGF1-gen, waarbij een fenotype wordt beschreven variërend van een geboortelengte van -3,8 SDS, een huidige lengte van – 6,4 SDS en een hoofdomtrek van -2,4 SDS tot waarden binnen de normale range.30,34,35

Sinds de beschrijving van twee patiënten met een IGF1R-mutatie zijn er 14 indexpatiënten en 27 familieleden beschreven met een defect van de IGF-I-receptor. In de meeste gevallen gaat het om een heterozygote mutatie; er zijn vier patëenten met een compound heterozygote of homozygote mutatie in het IGF1R-gen beschreven.9,33,36,37 Het fenotype is variabel, waarbij de laatstgenoemde patiënten het meest uitgesproken fenotype hebben. Vrijwel alle patiënten worden SGA geboren met een geboortegewicht varërend van -1,5 tot -4,7 SDS en een geboortelengte tussen -0,8 en -5,8 SDS. De laatst gemeten lengte ligt tussen -1,9 en -7,3 SDS. Vaak is er sprake van microcefalie. Bij aanvullend onderzoek valt een relatief hoog IGF-I (  >  0 SDS) op. Het variabele fenotype zou verklaard kunnen worden door de verschillende moleculaire defecten met een wisselend effect op de functionaliteit van de receptor. De meeste patiënten voldoen aan de indicatie voor groeihormoonbehandeling op basis van SGA zonder inhaalgroei. Er is nog niet veel bekend over het effect van groeihormoonbehandeling bij deze kinderen. De respons lijkt vergelijkbaar met andere kinderen die worden behandeld onder de indicatie SGA zonder inhaalgroei.

Mutaties in het IGF2-gen zijn tot nu toe niet beschreven. Zoals eerder genoemd is een epigenetisch defect van IGF2 de oorzaak van Silver Russell-syndroom, waarbij SGA zonder inhaalgroei kenmerkend is.

Overige genetische oorzaken van kleine lengte

De meeste kinderen die worden verwezen naar de kinderarts hebben een geproportioneerde kleine lengte zonder dysmorfe kenmerken en met een normaal geboortegewicht. Zorgvuldige evaluatie van de GH-IGF-I-as is bij deze kinderen van belang om eventueel behandelbare oorzaken op te sporen. Hierbij is de IGF-I-waarde leidend. Genetische oorzaken van groeihormoondeficiëntie zijn zeldzaam en zullen altijd leiden tot een zeer laag IGF-I. Er kan sprake zijn van een gësoleerde groeihormoondeficiëntie, waarbij genetische diagnostiek alleen wordt geadviseerd bij een sterk positieve familieanamnese. Indien er multipele hypofysaire uitval is, kan gerichte mutatieanalyse plaatsvinden naar genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van de hypofyse zoals HESX1, LHX3, LHX4, PROP1 en POU1F1. Dit zijn echter zeer zeldzame afwijkingen. Groeihormoonresistentie wordt gekenmerkt door een laag IGF-I gecombineerd met een (hoog-)normale groeihormoonsecretie (  >  30 mU/l). Een klassiek voorbeeld is het syndroom van Laron, waarbij sprake is van een homozygote mutatie of deletie van de groeihormoonreceptor. Fenotypisch hebben deze kinderen, naast een zeer kleine lengte, een ingezonken neusbrug, een prominerend voorhoofd en vaak hypoglykemie. De behandeling bestaat uit recombinant IGF-I (mecasermine, Increlex®) dat sinds 2007 is geregistreerd voor de behandeling van ernstige primaire IGF-I-deficëntie (lengte  <  -3 SDS, IGF-I  <  P2,5, voldoende groeihormoonsecretie). Differentiaaldiagnostisch moet bij primaire IGF-I-deficëentie ook gedacht worden aan een defect van het signaaltransductie en activator van transcriptie (STAT)5b-eiwit dat een belangrijke rol speelt in de signaaltransductie van groeihormoon. Kenmerkend is dat de beschreven patiënten allemaal een hoog prolactine hebben en vaak een immuundeficiëntie.38

Bij een IGF-I-waarde in de normale range is verdere diagnostiek naar afwijkingen in de GHIGF-I-as niet gëndiceerd.

Discussie en adviezen voor de praktijk

Etiologische diagnostiek bij kleine lengte begint doorgaans bij de kinderarts. Daarbij wordt naar algemene factoren gekeken (NVK-richtlijn ’Kleine lengte’), maar ook al naar een aantal erfelijke oorzaken. Bij vrijwel alle meisjes met een kleine lengte wordt onderzoek ingezet naar Turnersyndroom. Daarnaast is het zinvol om bij kinderen met een disproportionele kleine lengte met korte ledematen onderzoek te overwegen naar mutaties en deleties in of rond het SHOX-gen, en een skeletstatus te maken indien daarbij geen afwijkingen worden gevonden. Als bij het eerste polikliniekbezoek al een sterke verdenking bestaat op een specifieke syndroomdiagnose, kan gericht moleculair onderzoek worden ingezet.15 Wanneer er een vermoeden bestaat op een (syndromale) vorm van kleine lengte, zonder direct te weten om welk syndroom het gaat, wordt doorgaans de expertise van de klinisch geneticus ingeroepen. Het stellen van een diagnose is belangrijk, omdat daardoor meer bekend wordt over ziekteverloop, prognose en herhalingsrisico, en eventuele mogelijkheden voor therapie. Verwijzing van de patiënt kan naar de reguliere spreekuren van de klinisch geneticus, maar ook kan overwogen worden te verwijzen naar een endogenetica-spreekuur. Daarbij kijken de klinisch geneticus en de endocrinoloog gezamenlijk naar de patiënt en zijn of haar familie, waarna zo mogelijk gericht aanvullend onderzoek wordt ingezet, zoals een genoombrede analyse (op dit moment array-diagnostiek). Een dergelijk spreekuur bestaat in meerdere universitaire medische centra (onder andere in het VUmc in Amsterdam en het LUMC in Leiden). Bij een verdenking op een skeletdysplasie kan de hulp ingeroepen worden van de Nederlandse Werkgroep Skeletdysplasie (cooïrdinator mw. drs. P.A. Terhal, klinisch geneticus in het UMCU) of van de European Skeletal Dysplasia Network (ESDN; www.esdn.org).

Het vaststellen van een specifieke oorzaak van groeiachterstand heeft naast een diagnostisch en therapeutisch doel ook een wetenschappelijk belang. Bij groei zijn vele erfelijke en niet-erfelijke factoren betrokken, waarvan nog weinig bekend is. De identificatie van nieuwe genen die gerelateerd zijn aan groei, zowel bij niet-syndromale aandoeningen als bij syndromen, kan meer duidelijkheid geven over de erfelijke factoren die de groei beïnvloeden.

In de komende jaren zal de diagnostiek bij syndromen veranderen door de komst van nieuwe onderzoekstechnieken zoals whole-exome sequencing en whole-genome sequencing. Hiermee kunnen meerdere bekende genen tegelijk onderzocht worden, wat een efficëente manier van onderzoek is als een specifieke aandoening door meerdere genen kan worden veroorzaakt (zoals bij Noonan-syndroom) of als klinische kenmerken zo mild zijn dat niet direct een klinische diagnose kan worden gesteld. Ook kunnen met de genoemde technieken nieuwe genen worden geidentificeerd die betrokken zijn bij groei. De onderzoekstechnieken zijn echter niet 100% sensitief, waardoor nog steeds niet altijd een diagnose kan worden gesteld. Patroonherkenning bij syndromale kleine lengte blijft daardoor belangrijk. De ontwikkeling van nieuwe onderzoekstechnieken benadrukt ook het belang van het vervolgen van kinderen bij wie (nog) geen diagnose gesteld kon worden.

Een kind opnieuw zien, twee tot drie jaar na het laatste bezoek, is daarnaast zinvol omdat in de loop van de jaren nieuwe syndromen worden beschreven. Een voorbeeld hiervan is het PittHopkins-syndroom, waarbij patiënten een achterstand hebben in groei en ontwikkeling, dysmorfe gelaatskenmerken met een grote, brede mond en hyperventilatieperiodes afgewisseld met periodes van apnoe. Van dit syndroom werden sinds 1978 enkele casusbeschrijvingen gepubliceerd, maar het werd als herkenbaar syndroom onder deze naam pas gepresenteerd in 2006, waarna in 2007 duidelijk werd dat het Pitt-Hopkins-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het TCF4-gen.39

Ook ontstaan in de loop der tijd nieuwe inzichten in bestaande syndromen. Zo werden de deleties in de downstream enhancer-regio van het SHOX-gen pas in 2005 herkend als oorzaak van disproportionele kleine lengte, en werd zeer recentelijk duidelijk dat het Cornelia de Langesyndroom in een groot deel van de gevallen wordt veroorzaakt door een mutatie in het NIPBL-gen in mozaïekvorm, wat niet aangetoond kan worden in DNA uit lymfocyten, maar wel in DNA uit wangslijmvlies.22,40

Het overzicht dat hier wordt gepresenteerd is een momentopname. Gezien de genoemde voortschrijdende inzichten met betrekking tot klinische en moleculaire aspecten van erfelijke oorzaken van kleine lengte, evenals de verwachting van steeds weer vernieuwde onderzoekstechnieken, zal een herziening van dit overzicht binnen enkele jaren waarschijnlijk nodig zijn.

Literatuur

  1. 1.
    Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE classification ofpaediatric endocrine diagnosis. Horm Res. 2007;68(S2 07):1-128.Google Scholar
  2. 2.
    Lettre G. Genetic regulation of adult stature. Curr Opin Pediatr. 2009;21:515-22.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Lettre G. Using height association studies to gain insights into human idiopathic short and syndromic stature phenotypes. Pediatr Nephrol. 2013; 28:557-62.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Kant SG, Wit JM, Breuning MH. Genetic analysis of short stature. Horm Res. 2003;60:157-65.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Seaver LH, Irons M; American College ofMedical Genetics (ACMG) Professional Practice and Guidelines Committee. ACMG practice guideline: genetic evaluation of short stature. Genet Med. 2009;11:465-70.PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Wit JM, Kiess W, Mullis P. Genetic evaluation of short stature. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25:1-17.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Klammt J, Kiess W, Mullis P. IGF1R mutations as cause of SGA. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25:191-206.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Netchine I, Azzi S, Le Bouc Y, Savage MO. IGF1 molecular anomalies demonstrate its critical role in fetal, postnatal growth and brain development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25: 181-90.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Walenkamp MJE, Losekoot M, Wit JM. Molecular IGF-1 and IGF-1 receptor defects: from genetics to clinical management. Endocr Dev. 2013;24:128-37.Google Scholar
  10. 10.
    Savarirayan R, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002;16:547-60.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Richmond EJ, Rogol AD. Growth hormone deficiency in children. Pituitary. 2008;11:115-20.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Bober MB, Bellus GA, Nikkel SM, Tiller GE. Hypochondroplasia. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 1993-2013. 1999 Jul 15 [updated 2013 Sep 26].Google Scholar
  13. 13.
    Alanay Y, Lachman RS. A review of the principles of radiological assessment of skeletal dysplasias. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3:163-78.PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Oostdijk W, Grote FK, Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Wit JM. NVK-richtlijn Kleine lengte, een evidence-based richtlijn. Utrecht: NVK, 2008.Google Scholar
  15. 15.
    Oostdijk W, Grote FK, Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Wit JM. Diagnostic approach in children with short stature. Horm Res. 2009;72:206-17.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Orioli IM, Castilla EE, Barbosa-Neto JG. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias. J Med Genet. 1986;23:328-32.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Warman ML, Cormier-Daire V, Hall C, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2010 revision. Am J Med Genet A. 2011;155:943-68.PubMedCentralCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Fredriks AM, Buuren S van, Heel WJM van, et al. Nationwide age references for sitting height, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for disproportionate growth disorders. Arch Dis Child. 2005;90:807-12.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Gerver WJM, Bruin R de. Paediatric morphometrics: a reference manual. Utrecht: Bunge, 1996.Google Scholar
  20. 20.
    Pauli RM. Achondroplasia. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 1993-2013. 1998 Oct 12 [updated 2012 Feb 16].Google Scholar
  21. 21.
    Binder G, Ranke MB, Martin DD. Auxology is a valuable instrument for the clinical diagnosis of SHOX haploinsufficiency in school-age children with unexplained short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4891-6.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Benito-Sanz S, Thomas NS, Huber C, et al. A novel class of pseudoautosomal region 1 deletions downstream of SHOX is associated with Leri-Weill dyschondrosteosis. Am J Hum Genet. 2005;77: 533-44.PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Gunther DF, Eugster E, Zagar AJ, et al. Ascertainment bias in Turner syndrome: new insights from girls who were diagnosed incidentally in prenatal life. Pediatrics. 2004;114:640-4.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Spengler S, Begemann M, Ortiz Brllchle N, et al. Molecular karyotyping as a relevant diagnostic tool in children with growth retardation with Silver-Russell features. J Pediatr. 2012;161:933-42.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Duyvenvoorde HA van, Lui JC, Kant SG, et al. Copy number variants in patients with short stature. Eur J Hum Genet. 2013 Sep 25 [Epub ahead of print].Google Scholar
  26. 26.
    Gordon LB, Brown WT, Collins FS. HutchinsonGilford Progeria syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. Seattle: University ofWashington, 1993-2013. 2003 Dec 12 [updated 2011 Jan 06].Google Scholar
  27. 27.
    Allanson JE, Roberts AE. Noonan syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 1993-2013. 2001 Nov 15 [updated 2011 Aug 04]Google Scholar
  28. 28.
    Saal HM. Russell-Silver syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington, 1993-2013. 2002 Nov 02 [updated 2011 Jun 02].Google Scholar
  29. 29.
    Renes JS, Willemsen RH, Wagner A, et al. Bloom syndrome in short children born small for gestational age: a challenging diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3932-8.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Walenkamp MJE, Karperien M, Pereira AM, et al. Homozygous and heterozygous expression of a novel insulin-like growth factor-I mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2855-64.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Netchine I, Azzi S, Houang M, et al. Partial primary deficiency of insulin-like growth factor (IGF)-I activity associated with IGF1 mutation demonstrates its critical role in growth and brain development. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3913-21.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Woods KA, Camacho-Huïbner C, Savage MO, Clark AJ. Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulinlike growth factor I gene. N Engl J Med. 1996;335:1363-7.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Gannagé-Yared MH, Klammt J, Chouery E, et al. Homozygous mutation of the IGF1 receptor gene in a patient with severe preand postnatal growth failure and congenital malformations. Eur J Endocrinol. 2013;168:K1-7.Google Scholar
  34. 34.
    Duyvenvoorde HA van, Setten PA van, Walenkamp MJE, et al. Short stature associated with a novel heterozygous mutation in the insulin-like growth factor 1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: E363-7.Google Scholar
  35. 35.
    Fuqua JS, Derr M, Rosenfeld RG, Hwa V. Identification of a novel heterozygous IGF1 splicing mutation in a large kindred with familial short stature. Horm Res Paediatr. 2012;78:59-66.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  36. 36.
    Abuzzahab MJ, Schneider A, Goddard A, et al. IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med. 2003;349:2211-22.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  37. 37.
    Fang P, Hi Cho Y, Derr MA, et al. Severe short stature caused by novel compound heterozygous mutations of the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E243-7.Google Scholar
  38. 38.
    Hwa V, Nadeau K, Wit JM, Rosenfeld RG. STAT5b deficiency: lessons from STAT5b gene mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25:61-75.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  39. 39.
    Peippo MM, Simola KOJ, Valanne LK, et al. PittHopkins syndrome in two patients and further definition of the phenotype. Clin Dysmorphol. 2006;15:47-54.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  40. 40.
    Huisman SA, Redeker EJW, Maas SM, et al. High rate of mosaicism in individuals with Cornelia de Lange syndrome. J Med Genet. 2013;50:339-44.PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Bohn, Stafleu van Loghum 2014

Authors and Affiliations

  1. 1.afdeling Klinische GeneticaLUMCLeidenThe Netherlands
  2. 2.afdeling Kindergeneeskunde,VUmcAmsterdamThe Netherlands

Personalised recommendations