Präambel

Die Gendermedizin, auch als geschlechtersensible Medizin bezeichnet, gewinnt als Fachdisziplin in der Gesundheits- und Krankheitsforschung zunehmend an Bedeutung. Mit ihrem systembiologischen Ansatz zielt sie darauf ab, die Interaktion von biologischen (geschlechterspezifischen, engl. „sex“) und soziokulturellen (sozialgesellschaftlichen, engl. „gender“) Einflussfaktoren auf die Erhaltung von Gesundheit und die Entstehung von Krankheit zu erforschen. Letztere werden trotz ihrer ebenso relevanten Bedeutung für Auftreten, Häufigkeit, Verlauf und Prognose von Erkrankungen bisher in Studien unzureichend adressiert [1]. Das Positionspapier „Geschlechterspezifische Aspekte kardiovaskulärer Erkrankungen“ stellt die erste offizielle Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. (DGK) im Bereich der geschlechtersensiblen Medizin dar. Es dient dazu, den aktuellen Stand der Forschung zu den biologischen Geschlechterunterschieden in der Kardiologie widerzuspiegeln und Ärzten sowie ihren Patienten bei der Entscheidungsfindung zu einer optimierten Versorgung kardiovaskulärer Erkrankungen Hilfestellung zu bieten. Hierfür wurden relevante Studien herangezogen, um den aktuellen Stand der Wissenschaft darzustellen und zugleich unbeantwortete Fragen aufzuzeigen. Dadurch soll eine fundierte Grundlage für eine personalisierte Behandlung von Patienten geschaffen werden, bei der geschlechterspezifische Aspekte Berücksichtigung finden.

1. Einleitung

In den letzten Jahrzehnten hat sich das Verständnis für geschlechterspezifische Unterschiede in der Prävalenz, Pathophysiologie und klinischen Präsentation von Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich verbessert. Inzwischen ist es unbestritten, dass sich kardiovaskuläre Erkrankungen bei Frauen und Männern nicht immer identisch manifestieren, sondern sich in der Anatomie, Pathophysiologie, Symptomatik sowie im Verlauf und Therapieansprechen unterscheiden können. Daher ist eine differenzierte geschlechterspezifische Herangehensweise erforderlich.

2. Risikofaktoren und Prävention der Atherosklerose

2.1 Geschlechterspezifische Unterschiede bei kardiovaskulären Risikofaktoren (CVRF)

Kardiovaskuläre Risikofaktoren stellen bei beiden Geschlechtern einen relevanten Einfluss auf die Entwicklung und das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen dar. Bei Frauen mit atherosklerotischer Herzerkrankung findet man häufiger Risikofaktoren, v. a. Diabetes, Hypertonie und Rauchen als bei Männern [2,3,4,5,6,7]. In Westeuropa sind bei Männern die Dyslipidämie, bei Frauen die systolische Blutdruckerhöhung die wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren [8].

2.2 Risikostratifizierung

Die geschlechterspezifische Gewichtung von Risikofaktoren wird in verschiedenen Risikoprädiktionsmodellen nicht immer abgebildet. Beim SCORE2-Risikokalkulator der ESC wird geschlechtsdifferenziert für Personen zwischen 40 bis 69 (SCORE2) und 70 bis 89 (SCORE2-OP) Jahren sowie für Diabetiker ohne kardiovaskuläre Folgeerkrankung (SCORE2-Diabetes) das individuelle Risiko abgeschätzt, innerhalb von 10 Jahren eine kardiovaskuläre Erkrankung (Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erleiden oder daran zu versterben. Allerdings werden z. B. Hochrisikofrauen unter 40 Jahren nicht valide erkannt, weil die vorhandenen Risikoprädiktionstools nur für Frauen über 50 Jahre oder nach der Menopause entwickelt und validiert wurden [9, 10]. Trotz dieser Einschränkungen sind die Risikoscores der ESC, SCORE2, SCORE2-OP und SCORE2-Diabetes zur Risikostratifizierung für Männer und Frauen empfohlen [11, 12].

2.3 Arterielle Hypertonie

Die altersstandardisierte Prävalenz der Hypertonie ist vergleichbar und beträgt zwischen dem 30. und 79. Lebensjahr bei Männern 34 % und bei Frauen 32 %. Allerdings zeigt sich bei Frauen ab dem dritten Lebensjahrzehnt und noch ausgeprägter nach der Menopause ein steilerer Anstieg des systolischen Blutdrucks, sodass die Prävalenz der Hypertonie bei Frauen > 65 Jahre höher ist als bei gleichaltrigen Männern [13]. Studien weisen darauf hin, dass das Ausmaß des Blutdruckanstiegs im zeitlichen Verlauf prädiktiv für die spätere Entwicklung von Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen ist [14, 15]. Populationsbasierte Kohortenstudien zeigen, dass bei Frauen das Risiko für Herzinsuffizienz und Schlaganfall bereits ab niedrigeren systolischen Blutdruckwerten als bei Männern ansteigt [16]. In der SPRINT-Studie zeigte sich bei 9361 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko ohne Diabetes mellitus eine um fast 25 % geringere Mortalität und eine um 33 % geringere kardiovaskuläre Ereignisrate (Schlaganfälle, Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod), wenn der systolische Zielblutdruck < 120 mm Hg erreicht wurde [24, 17]. Angesichts fehlender randomisierter Daten weisen die aktuellen europäischen Leitlinien allerdings bislang weder geschlechtsspezifische Grenzwerte noch Dosierungsempfehlungen für Antihypertensiva aus [13, 18]. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung des Bluthochdrucks bleibt bei beiden Geschlechtern wichtig [19, 20].

Einige Studiendaten weisen darauf hin, dass blutdruckbedingte strukturelle Veränderungen wie Gefäß- und Herzmuskelsteifigkeit, konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie und eine Vergrößerung des linken Vorhofs bei Frauen ausgeprägter sind [13,14,15]. Zudem sprechen Männer und Frauen auf viele blutdrucksenkende Medikamente unterschiedlich an, insbesondere in Bezug auf das Risiko unerwünschter Ereignisse [21, 22].

Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Präeklampsie und/oder Schwangerschaftshypertonie sollte ein regelmäßiges Screening auf Bluthochdruck und weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren erwogen werden (IIA) [11]. Viele Antihypertensiva sind in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Empfohlen wird bei Schwangeren mit milder bis moderater Hypertonie die Gabe von Methyldopa (zentrales Antisympathotonikum) (IB), Metoprolol (Betablocker) (IC) oder Kalziumantagonisten (IC) [23].

2.4 Atherogene Dyslipidämie

Im Lipidstoffwechsel sind epidemiologische und physiologische Unterschiede zwischen Männern und Frauen bekannt, die weitestgehend auf hormonellen Einflüssen beruhen. Frauen haben, insbesondere im reproduktiven Alter bzw. prämenopausal, ein günstigeres Lipidprofil mit höherem HDL‑C, niedrigeren Triglyzeriden, Small-Dense-LDL-C- und LDL-C-Konzentrationen bei größeren LDL-C-Partikeln [24,25,26]. Diese vorteilhaften Verhältnisse bei Frauen ändern sich mit Übergang in das Klimakterium und den damit verbundenen hormonellen Umstellungen, die durch den Östrogenabfall und FSH-Anstieg charakterisiert sind [26]. Peri- und postmenopausal kommt es zu einem Anstieg der PCSK9-Expression in der Leber und einer geringeren LDL-C-Rezeptordichte. In der Folge steigen die atherogenen Lipoproteine LDL‑C, Non-HDL‑C und ApoB an und damit assoziiert das kardiovaskuläre Risiko [26,27,28]. Für Non-HDL‑C, das LDL‑C und Remnant-Lipoproteine umfasst und als Marker für die Gesamtlast atherogener Lipoproteine dient, wurde ein nahezu linearer Zusammenhang zum Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt. Umgekehrt führt eine Non-HDL-C-Senkung unabhängig von der Ausgangssituation bei beiden Geschlechtern zu einer identischen Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Männer und Frauen profitieren gleichermaßen von einer lipidsenkenden Therapie, sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention [29, 30]. Studien mit verschiedenen Lipidsenkern haben gezeigt, dass Statine, Ezetimib, Bempedoinsäure und PCSK9-Antikörper bei Männern und Frauen hinsichtlich der Absenkung der Lipidparameter vergleichbar effektiv sind [30,31,32,33,34,35,36,37,38]. Allerdings zeigen geschlechterspezifische Untersuchungen und Analysen von Kohortenstudien, dass Frauen weniger häufig den durch die Leitlinien empfohlenen LDL-Zielwert erreichen [39,40,41]. Barrieren, die dazu beitragen, dass die Zielwerte bei Frauen schlechter erreicht werden als bei Männern, müssen daher adressiert werden. Neben den bislang unzureichend untersuchten psychosozialen Faktoren wird das kardiovaskuläre Risiko bei Frauen häufig sowohl von den behandelnden Ärzten als auch von den Patientinnen unterschätzt. Außerdem werden lipidsenkende Medikamente von Frauen häufiger abgelehnt [42, 43], oder eine bestehende Therapie wird aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen [44,45,46,47,48]. Das weibliche Geschlecht wurde in einer aktuellen Metaanalyse als relevantester Prädiktor für eine statinassoziierte Myopathie detektiert [47, 49, 50]. Überlegungen, bei Frauen die Aufklärung zu intensivieren und Vorbehalte auszuräumen sowie mit niedrigeren Dosierungen zu beginnen, sind daher berechtigt.

Besonders hervorzuheben ist der Umgang mit der Lp(a)-Bestimmung bei Frauen. Als genetisch determinierter zusätzlicher Risikofaktor ist die Bestimmung des Lp(a)-Wertes bei Männern und Frauen einmal im Leben empfohlen (ESC/EAS-Leitlinie, Klasse IIaC) [30]. Während der Schwangerschaft und perimenopausal wurde ein Anstieg der Lp(a)-Konzentrationen beobachtet, sodass angezweifelt werden kann, ob eine einmalige Lp(a)-Bestimmung bei Frauen ausreichend ist [51].

In der Schwangerschaft und Stillzeit sind nahezu alle Lipidsenker kontraindiziert. Eine lipidsenkende Therapie sollte nicht begonnen oder fortgesetzt werden, wenn eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird. In schweren Fällen wie bei familiärer Hypercholesterinämie könnten bei strenger Indikationsstellung Gallensäurebinder unter Substitution fettlöslicher Vitamine eingesetzt werden, ggf. eine LDL-Apherese. In Anbetracht der eingeschränkten therapeutischen Optionen sind Lebensstilmaßnahmen mit gesunder Ernährung und ausreichend Bewegung während Schwangerschaft und Stillzeit umso relevanter [30].

2.5 Adipositas

Die Gewichtsklassifikation erfolgt üblicherweise anhand des Body-Mass-Index (BMI), der allerdings weder die Körperkomposition noch das biologische Geschlecht berücksichtigt. Als diagnostisches Mittel zur Abschätzung einer krankhaften abdominellen Adipositas ist der Taillenumfang besser geeignet [52, 53]. Für die Diagnosestellung des metabolischen Syndroms nach den NCEP-ATP-III-Kriterien gelten für den Taillenumfang als Maß für die abdominale Adipositas geschlechterspezifische Grenzwerte von > 88 cm bei Frauen und > 102 cm bei Männern. Bei prämenopausalen Frauen akkumuliert das Körperfett betont subkutan im Bereich von Gesäß und Oberschenkeln, bei Männern viszeral um die inneren Bauchorgane. Für jede Zunahme des Taillenumfangs um 5cm zeigt sich eine 7‑ bzw. 9%ige Risikoerhöhung bei Frauen bzw. Männern für die kardiovaskuläre Mortalität [52]. Obwohl Frauen prämenopausal einen höheren Anteil prozentualer Körperfettmasse und weniger Muskelmasse aufweisen, erkranken Männer gleichen Alters häufiger am metabolischen Syndrom [54]. Die Akkumulation des viszeralen Fettgewebes bei adipösen Männern und die dadurch bedingte vermehrte Sekretion ungünstiger Adipozytokine kann die Entwicklung des metabolischen Syndroms fördern [55]. Im Zuge des Klimakteriums bei Frauen geht der Östrogenabfall mit Zunahme des viszeralen Fetts, metabolischen, inflammatorischen und vaskulären Effekten einher, die das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen postmenopausal begünstigen [5, 56].

Um einen langfristigen Erfolg bei der Therapie von Adipositas zu erzielen, ist es ratsam, auf ein ganzheitliches multimodales Therapiekonzept zu setzen, das eine Kombination aus kalorienreduzierter Ernährung, regelmäßiger körperlicher Aktivität und verhaltensorientierter Beratung umfasst [57]. In Beobachtungsstudien erreichen Männer durch kalorienrestriktive Diäten einen größeren Gewichtsverlust als Frauen, assoziiert mit einer ausgeprägteren Verbesserung metabolischer Parameter [58]. Die bariatrische Chirurgie führt bei beiden Geschlechtern zu einer langfristig erfolgreichen Gewichtsreduktion und zur Reduktion der Mortalität [59,60,61]. Als medikamentöse Adipositastherapie ist der GLP-1-Rezeptor-Agonist Semaglutid ab BMI ≥ 30 kg/m2 oder BMI ≥ 27 kg/m2 bei Vorliegen einer kardiovaskulären Begleiterkrankung zugelassen. Hierdurch kann eine substanzielle Gewichtsreduktion erreicht werden, die bei Frauen ausgeprägter ist als bei Männern [62,63,64]. In einer großen randomisiert kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie führte eine wöchentliche subkutane Semaglutid-Injektion bei Risikopatienten ohne Diabetes neben der Gewichtsreduktion von ca. 10 % zu einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse [65]. Kardiovaskuläre Ereignisse traten bei Männern insgesamt fast 4‑mal häufiger auf, wobei der Anteil an Frauen mit 28 % relativ gering war. Der primäre kombinierte Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall, erreichte bei vergleichbarer numerischer Risikoreduktion (Hazard Ratio 0,79 bzw. 0,84) nur bei Männern das Signifikanzniveau [66, 67].

2.6 Diabetes mellitus

Das geschlechterspezifische Risiko für einen Typ-2-Diabetes kann bei Frauen durch Faktoren wie das polyzystische Ovarialsyndrom (PCO), Schwangerschaft und Menopause beeinflusst werden. Prädisponierend bei Männern ist ein vermehrtes viszerales Fettgewebe, das mit Insulinresistenz assoziiert ist. Zudem können soziokulturelle Unterschiede im Gesundheitsverhalten wie Ernährungsgewohnheiten, körperliche Aktivität, psychosozialer Stress und Inanspruchnahme medizinischer Leistungen das Diabetesrisiko und die Behandlung bei Männern und Frauen unterschiedlich beeinflussen. Männer weisen in jüngeren Jahren bei vergleichbarem oder sogar niedrigerem BMI eine höhere Prävalenz von Typ-2-Diabetes auf als Frauen [68, 69]. Dieser geschlechterspezifische Unterschied kann auf die protektive Wirkung von Östrogenen bei prämenopausalen Frauen zurückzuführen sein, da diese die Insulinsensitivität verbessern [70, 71]. Einige kleine Studien zeigen, dass im prädiabetischen Stadium bei Frauen häufiger eine Glukosetoleranzstörung vorliegt, während bei Männern häufiger eine pathologische Nüchternglukose diagnostiziert wird [69, 72].

Zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos empfiehlt die aktuelle ESC-Leitlinie für Diabetiker ohne kardiovaskuläre Folgeerkrankungen den spezifischen SCORE2-Diabetes Risikoscore, der die Geschlechter berücksichtigt [73, 74]. Frauen im Alter zwischen 50 und 60 Jahren, die an Typ-2-Diabetes erkrankt sind, weisen relativ zu gleichaltrigen Männern mit Diabetes ein höheres kardiovaskuläres Risiko auf [75,76,77]. Zusätzlich ist bei KHK-Patientinnen die Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren schlechter [78].

Ein geschlechterspezifischer Bias in der Präventions- und Behandlungsstrategie kardiovaskulärer Risikofaktoren ist insbesondere bei jüngeren Frauen sichtbar. SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptor-Agonisten werden seltener verordnet [72]. Obwohl Metformin und GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Frauen zu einer stärkeren Gewichtsreduktion führen [79,80,81], ist die Therapieadhärenz aufgrund häufigerer Nebenwirkungen geringer [82]. Bei Frauen mit PCO oder einem Gestationsdiabetes in der Vorgeschichte sollte ein regelmäßiges Screening auf Diabetes mellitus erwogen werden (IIa) [11].

2.7 Rauchen

Das mit dem Rauchen verbundene kardiovaskuläre Risiko ist für Frauen höher als für Männer [83]. Im Vergleich zu Nichtraucherinnen weisen Raucherinnen ein relatives Risiko für einen Myokardinfarkt von 2,24 (95 % CI 1,85–2,71) und Raucher von 1,43 (95 % CI 1,26–1,62) auf [84]. Vor allem bei jüngeren Frauen in der Altersgruppe 18 bis 49 Jahre führt Rauchen häufiger zur akutem Koronarsyndrom als bei gleichaltrigen Männern [85, 86]. Neben der toxischen Wirkung des Rauchens auf die endotheliale Funktion und den Gefäßtonus mit Neigung zu Vasospasmen, kann sich die Nikotinwirkung über den Einfluss auf die Geschlechtshormone zusätzlich ungünstig auf das kardiovaskuläre Risiko auswirken [87]. Nikotin reduziert die Östrogenaktivität und vermindert die Prolaktinsekretion, sodass der Zeitpunkt der Menopause 1 bis 4 Jahre früher eintreten kann [88, 89].

2.8 Geschlechterspezifische Risikofaktoren in verschiedenen Lebensphasen

Neben den klassischen atherogenen Risikofaktoren existieren geschlechterspezifische Risikofaktoren, die bei Frauen und Männern in unterschiedlichen Lebensphasen von besonderer Bedeutung sind und das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (s. Abb. 1). Hierzu zählen bei Frauen neben den schwangerschaftsbedingten Risikokonstellationen wie Präeklampsie/schwangerschaftsbedingter Hypertonie und Gestationsdiabetes auch Erkrankungen in den jüngeren Lebensjahren der Frau, wie z. B. Autoimmun- und inflammatorische Erkrankungen [2, 11, 90], das PCO-Syndrom, frühzeitige Menarche (vor dem 12. Lebensjahr), Zyklusunregelmäßigkeiten, Infertilität, hormonelle Kontrazeption, Brustkrebs bzw. die damit verbundenen Therapien [91,92,93,94,95] sowie das Klimakterium mit peri- und postmenopausalen hormonellen Umstellungen [26, 27, 96,97,98,99,100].

Abb. 1
figure 1

Verlauf der Hormonspiegel in verschiedenen Lebensphasen bei Frauen und Männern und geschlechterspezifische kardiovaskuläre Risikokonstellationen, den Lebensphasen entsprechend farblich markiert [2, 11, 26, 27, 92, 96,97,98,99,100,101,102, 112, 114]

Diese Faktoren werden bislang im kardiologischen Alltag wenig berücksichtigt. Eine geschlechtersensible Anamnese ist daher essenziell, um diese frauenspezifischen Risikofaktoren zu erfassen. Die aktuellen Präventionsleitlinien der ESC adressieren, dass Frauen mit Präeklampsie/schwangerschaftsbedingter Hypertonie, Gestationsdiabetes oder PCO-Syndrom im weiteren Verlauf regelmäßig gescreent werden sollten, um das erhöhte kardiovaskuläre Risiko zu bewerten (Klasse-IIa-Empfehlung). Vergleichbare Empfehlungen gibt es für Männer mit erektiler Dysfunktion. Darüber hinaus können onkologische Therapien bei Prostata- oder Hodenkarzinom das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Bei Frauen mit Früh- und Totgeburten in der Vorgeschichte sollte ein regelmäßiges Screening auf Diabetes und Hypertonie erwogen werden (Klasse-IIb-Empfehlung).

Ebenso wird erwähnt, dass eine kardiovaskuläre Risikoeinschätzung bei Männern ab dem 40., bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr erwogen werden kann (Klasse-IIb-Empfehlung) [11].

3. Geschlechterspezifische Aspekte der Sportkardiologie

3.1 Kardiale Dimensionen

Zur Unterscheidung des Athletenherzens vom pathologisch dimensionierten Herzen ist die Kenntnis der physiologischen geschlechterspezifischen Gegebenheiten Voraussetzung. Frauen haben signifikant kleinere Herzdimensionen und Schlagvolumina auch in Relation auf die Körpermaße und eine höhere arterielle Steifigkeit [101]. Dementsprechend verbleiben Unterschiede in den linksventrikulären (LV) Diametern, der LV-Struktur und LV-Funktion auch nach Normalisierung auf die Körperoberfläche (KOF) [123, 124]. Frauen weisen eine geringere Herzmuskelmasse (−26%) sowie geringere Wanddicken (−9%) auf [102], jedoch besteht eine höhere LV-EF, was sich auch in den aktuellen Empfehlungen zur Durchführung der Echokardiographie widerspiegelt [103]. Bezüglich der diastolischen LV-Funktion gibt es aktuell keine Empfehlung zur Anwendung geschlechterspezifischer Normwerte [103], da die bisherige Studienlage keine klaren geschlechterspezifischen Unterschiede feststellen konnte.

Die Unterschiede der kardialen Strukturen werden ab der Pubertät apparent, was einen wesentlichen Einfluss der Geschlechtshormone vermuten lässt. Weiterhin wird der Einfluss der Geschlechtshormone bei Frauen in der (Post‑)Menopause deutlich. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Östrogen die Apoptose der Kardiomyozyten abschwächt und sowohl die physiologische als auch die pathologische LV-Hypertrophie moduliert, sodass Frauen unter Östrogeneinfluss weniger LV-Hypertrophie aufweisen [101, 102].

3.2 Anpassung durch Sport

Männer und Frauen reagieren unterschiedlich auf sportliche Aktivität, sodass geschlechterspezifische Unterschiede beim Athletenherz manifest werden können [104]. Insgesamt entwickeln Frauen deutlich seltener ein Athletenherz. Die bereits beim Nicht-Athletenherz bestehenden geschlechterspezifischen Unterschiede sind auch beim Athletenherz vorhanden [102, 104]. So weisen Frauen geringere Werte für den linksventrikulären enddiastolischen Durchmesser und die linksventrikulären Wanddicken, jedoch höhere globale longitudinale Strain-Werte für den rechten (22 %) und linken Ventrikel (25 %) auf [104]. Diese Unterschiede müssen v. a. bei Leistungssporttreibenden mit hohem Ausdaueranteil berücksichtigt werden. Die Abgrenzung zwischen physiologischer und pathologischer Herzhypertrophie ist bei Sportlern praxisrelevant, denn eine sorgfältige Unterscheidung kann kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren. Nach gegenwärtigen Erkenntnissen liegt die minimale „Dosis“ Ausdaueranteil für die Entwicklung eines Athletenherzens bei mindestens 6 h/Woche über eine längere Trainingszeit [105]. Ein normal großer linker Ventrikel bei verdickten Kammerwänden (>13mm) spricht bei Athleten gegen ein physiologisches Remodeling, insbesondere bei gestörter diastolischer Funktion [106]. Frauen weisen physiologisch selten linksventrikuläre enddiastolische Diameter >57mm und Wanddicken >11mm auf [104]. Darüber hinaus gehende Werte sollten immer Anlass zur Abklärung einer kardialen Erkrankung geben. Inwieweit sich körperliches Training bei Männern und Frauen auf die Verbesserung der vaskulären Funktion auswirkt und ob eine Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen diese Effekte moduliert, wird bislang kontrovers diskutiert [107, 108].

3.3 Vorhofflimmern bei Ausdauersport

Geschlechterspezifische Unterschiede sind bei der Entwicklung von Vorhofflimmern nach langjähriger intensiver Ausdauerbelastung prägnant [109], wobei überwiegend Männer im mittleren Alter nach langjährigem, intensivem Ausdauersport betroffen sind [104, 105, 109]. Bisherige Erkenntnisse deuten auf ein Verhältnis von Männern zu Frauen von 6:1 hin. Einschränkend muss gerade im Leistungssportbereich auf die geringere Anzahl von Frauen in den Studien hingewiesen werden [110, 111]. Kürzlich wurden bei sehr gut trainierten Ausdauerathleten deutliche geschlechterspezifische Unterschiede im sportinduzierten atrialen Remodeling gefunden, das bei Frauen geringer ausgeprägt war. Zudem konnte bei Frauen mithilfe von Strain-Analysen eine Verbesserung der atrialen Funktion nach einer intensiven sportlichen Belastung nachgewiesen werden, die bei männlichen Athleten nicht festgestellt wurde [112]. Dies könnte zur unterschiedlichen Inzidenz von Vorhofflimmern zwischen weiblichen und männlichen Athleten beitragen.

3.4 Plötzlicher Herztod beim Sport

Frauen erleiden deutlich seltener als Männer einen sportassoziierten plötzlichen Herztod [113]. In verschiedenen Registern traten sportassoziierte Todesfälle in 2–5 % der Fälle bei Athletinnen auf [112, 113]. Frauen sind von Erkrankungen, die das Risiko für einen plötzlichen Herztod erhöhen, deutlich seltener betroffen. Metabolische und hormonelle Einflüsse werden postuliert, die das Risiko für Arrhythmien unter sportlicher Belastung bei Frauen reduzieren [112, 113]. Des Weiteren wurde bei Männern, die über eine lange Zeit intensiven Ausdauersport betrieben haben, eine verstärkte Koronarsklerose berichtet [114]. Dies konnte bisher bei Frauen nicht gezeigt werden und könnte zur unterschiedlichen Inzidenz und Prävalenz des sportassoziierten plötzlichen Herztodes beitragen.

3.5 Rehabilitation

Frauen nehmen weniger häufig eine kardiale Rehabilitationsmaßnahme in Anspruch und bekommen seltener Reha-Maßnahmen verordnet [115]. Die Gründe hierfür sind vielschichtig und u. a. dadurch erklärt, dass Frauen mit kardialem Ereignis im Durchschnitt älter sind und mehr Komorbiditäten aufweisen [116]. Wenn eine Rehabilitation erfolgt, dann ist die Therapieadhärenz bei Frauen geringer als bei Männern, und die Maßnahme wird häufiger vorzeitig abgebrochen [6]. Andererseits sind die positiven Auswirkungen auf Lebensqualität und aerobe Kapazität bei Frauen ausgeprägter als bei Männern [117]. Daher sollten Frauen ermutigt werden, an kardialen Rehabilitationsmaßnahmen teilzunehmen.

4. Akute und chronische Koronarsyndrome

4.1 Epidemiologische Aspekte

Bei Frauen sind in Europa mehr Todesfälle auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen als bei Männern (45 %, 2,2 Mio./Jahr vs. 39 %, 1,9 Mio./Jahr). Die nicht altersadjustierte Mortalitätsrate kardiovaskulärer Erkrankungen liegt bei Frauen ebenfalls höher als bei Männern und zeigt eine Abhängigkeit vom sozioökonomischen Status [118]. Unter Berücksichtigung der Altersstruktur unserer Gesellschaft sind die altersadjustierten Mortalitätsraten für kardiovaskuläre Herzerkrankungen bei Männern allerdings deutlich höher als bei Frauen [118, 119]. Kardiovaskuläre Erkrankungen treten bei Frauen durchschnittlich ca. 7 bis 10 Jahre später als bei Männern auf [120, 121]. Aufgrund der längeren Lebenserwartung ist das Lebenszeitrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Frauen und Männern allerdings nahezu identisch [122]. Erfreulicherweise nahm in den letzten Jahrzehnten die Mortalität für KHK und Herzinfarkte bei beiden Geschlechtern ab. Dennoch ließ sich bei jüngeren Frauen (< 55 Jahre) zuletzt ein Anstieg der Inzidenz und Mortalität des akuten Koronarsyndroms (ACS) beobachten [123].

4.2 Klinische Aspekte

Im Gegensatz zu Männern klagen Frauen häufiger über Luftnot, Leistungsschwäche, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen, Übelkeit und Schmerzen im Oberbauchbereich, in der rechten Körperhälfte, im Schulter- oder im Nackenbereich [124]. Angesichts dieser Unterschiede in der Symptompräsentation wird gemäß der aktuellen ESC-Leitlinie empfohlen, die Begriffe des „typischen“ und „atypischen“ Brustschmerzes nicht mehr zu verwenden und stattdessen von „kardialen“, „wahrscheinlich kardialen“ und „wahrscheinlich nicht kardialen“ Symptomen zu sprechen [125,126,127]. Die Rate der in einer Notaufnahme nicht erkannten Myokardinfarkte wird im Wesentlichen durch weibliches Geschlecht, Herkunft und nichttypische Beschwerdesymptomatik beeinflusst [128, 129].

Trotz signifikanter Therapieverbesserungen beim ACS in den letzten 20 Jahren ist die Prognose bei Frauen und Männern unterschiedlich. Die höchste In-Hospital-Mortalität verzeichnen Patientinnen > 75 Jahre (25,1 % im Jahr 2000 und immer noch 15,2 % 2019). Ursächlich sind die verzögerte Diagnostik, zurückhaltendere leitlinienbasierte Therapie und häufigere Komorbiditäten in diesem Patientenkollektiv [130]. Als Besonderheit ist das ACS in der Schwangerschaft zu nennen, dem gehäuft eine spontane Koronardissektion oder eine Koronarembolie zugrunde liegen kann.

4.3 Nichtobstruktive Atherosklerose

Mehr als 50 % aller Patienten, die aufgrund von Angina-pectoris-Symptomatik eine invasive Koronarangiographie erhalten, weisen keine flusslimitierenden Stenosen auf [131]. Dieses Phänomen wird als ANOCA (Angina pectoris mit nichtobstruktiven Koronararterien) bzw. INOCA (Ischämie mit nichtobstruktiven Koronararterien) bezeichnet und betrifft Frauen häufiger als Männer.

Patienten mit ANOCA/INOCA entwickeln in den Folgejahren häufiger ein kardiales Ereignis als asymptomatische Individuen [132,133,134,135]. Eine invasive Bestimmung der koronaren Flussreserve und des mikrovaskulären Widerstands sowie ein intrakoronarer Vasospasmustest sind diagnostisch hilfreich [136,137,138]. MINOCA (Myokardinfarkt mit nichtobstruktiven Koronararterien) wird häufiger bei Biomarker-positivem ACS beobachtet und überproportional häufiger bei Frauen als bei Männern diagnostiziert (10,5% vs. 3,4% aller ACS-Patienten). In der Gruppe der MINOCA-Patienten macht der Frauenanteil 50 % aus, und die Patienten sind jünger als Patienten mit ACS und obstruktiver KHK [139].

4.4 Spontandissektion der Koronararterien

Spontandissektionen der Koronarien (SCAD) machen ca. 0,1–0,4 % aller ACS aus und können in der Koronarangiographie gelegentlich übersehen werden, weshalb die tatsächliche Prävalenz höher geschätzt wird [140]. Dank des technischen Fortschritts im Bereich der intrakoronaren Bildgebung wie OCT (optische Kohärenztomographie) und IVUS (intravaskulärer Ultraschall), die der Visualisierung der Pathophysiologie mit Intimaeinriss und intramuralem Hämatom dienen, hat das Bewusstsein von SCAD deutlich zugenommen. Etwa 80–90% aller SCAD treten bei Frauen zwischen 42 und 53 Jahren auf, die meist nur geringe kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen [141]. Prädisponierend und häufig assoziiert mit SCAD sind die fibromuskuläre Dysplasie, vorausgehende extreme Anstrengungen/Emotionen, Hormontherapie und Schwangerschaften sowie eine genetische Prädisposition. SCAD ist die häufigste Ursache von Herzinfarkten in der Schwangerschaft und verursacht insgesamt ca. 35 % aller Herzinfarkte bei Frauen vor dem 50. Lebensjahr [142]. Am häufigsten ist bei beiden Geschlechtern das linke Herzkranzgefäß (57 %) involviert [143]. Bei hämodynamisch stabilen Patienten und normalem distalem Fluss im Koronargefäß und in Abhängigkeit der Lokalisation der Läsion im Koronargefäß ist ein konservatives Procedere zu bevorzugen [144]. Im Langzeitverlauf gibt es keine Unterschiede bezüglich der Endpunkte wie erneuter Myokardinfarkt, SCAD oder MACE zwischen Männern und Frauen, wenngleich ca. 25 % der Frauen gegenüber 10 % der Männer rezidivierende AP-Beschwerden beklagen [145].

5. Herzklappenerkrankungen

Eine Herzklappenerkrankung wird bei Männern tendenziell in jüngerem Alter diagnostiziert als bei Frauen (70 vs. 76 Jahre) [146]. Die altersstandardisierte Mortalitätsrate der Herzklappenerkrankungen stieg in Deutschland bei Frauen und Männern in den letzten 20 Jahren kontinuierlich an (bei Frauen von 16,5/100.000 Einwohner im Jahr 2011 auf 19,0/100.000 Einwohner 2021, bei Männern von 18,2 auf 22,1/100.000 Einwohner) [147].

5.1 Bikuspide Aortenklappe

Die bikuspide Aortenklappe (AK) ist mit einer Prävalenz von 2% die häufigste angeborene Herzklappenerkrankung mit einer Dominanz für das männliche Geschlecht (3:1). Studien konnten ein familiäres Clustering der bikuspiden AK feststellen und eine höhere Erkrankungswahrscheinlichkeit für männliche im Vergleich zu weiblichen Nachkommen der ersten Generation finden [148]. Die bikuspide AK prädisponiert für verschiedene Folgeerkrankungen. Bei Frauen dominiert die Aortenklappenstenose, bei Männern die Aortopathie, die Aortenklappeninsuffizienz und die Endokarditis [149].

5.2 Aortenklappenstenose

Als häufigste Herzklappenerkrankung [146] wird die degenerative Aortenklappenstenose (AS) angegeben mit einer Prävalenz bei Menschen > 75 Jahren von ca. 12,4 % und ausgeglichenem Verhältnis zwischen den Geschlechtern [150]. Dagegen sind in jüngerem Alter bei 50- bis 69-Jährigen mehr Männer als Frauen von einer kalzifizierenden AS betroffen, u. a. bedingt durch die bei Männern höhere Prävalenz der bikuspiden AK [148].

Bei Frauen steht die frühzeitige und stärkere Fibrosierung der Klappensegel im Vordergrund, bei Männern die Kalzifizierung [151, 152]. Bildmorphologisch weisen Männer bei gleichem Schweregrad der AS nach Adjustierung auf die Körperoberfläche mehr Aortenklappenkalk als Frauen auf [153]. Die Wahrscheinlichkeit einer höhergradigen AS im CT gilt bei Männern ab 2000 Agatston Einheiten und bei Frauen bereits ab 1200 Agatston Einheiten [153]. Die Anpassung des linken Ventrikels auf die chronische Druckbelastung unterscheidet sich geschlechterspezifisch. Das linksventrikuläre Myokard der Frauen reagiert eher mit konzentrischer, das der Männer mit exzentrischer Hypertrophie [154]. Daher weisen Frauen mit AS häufig kleinere linke Ventrikel, eine erhaltene linksventrikuläre Pumpfunktion (LV-EF) mit niedrigerem Schlagvolumen-Index (SVI) auf. Auch fallen bei Frauen eine ausgeprägtere arterielle Gefäßsteifigkeit und mehr myokardiale Fibrose auf [155, 156]. Durch die eingeschränkte Compliance des linken Ventrikels bei fortgeschrittener LV-Dysfunktion entstehen bei Frauen höhere Füllungsdrücke. Bei konzentrischer Hypertrophie überschätzt die LV-EF häufig die systolische Funktion. Sensitivere echokardiographische Parameter sind hier die longitudinale Strainanalyse und das „midwall fractional shortening“ [157].

Frauen weisen häufiger eine paradoxe „low-flow low-gradient AS“ definiert als niedriger transvalvulärer Gradient (Pmean <40mmHg), AK-Öffnungsfläche ≤1cm2 (AK-Öffnungsflächenindex ≤0,6cm2/m2) und erniedrigtes Schlagvolumenindex (<35ml/m2) bei erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion auf [158]. Dieser Grenzwert beim Schlagvolumenindex ist willkürlich gewählt, und geschlechterspezifische Referenzwerte sind Gegenstand der Diskussion [159].

Lange Zeit wurden Frauen mit AS seltener und insgesamt später einer offenen chirurgischen Operation (SAVR) zugeführt als Männer [160]. Auch ein „Patienten-Prothesen-Mismatch“ wurde häufiger bei Frauen beobachtet und geht mit einer erhöhten Komplikationsrate nach SAVR einher [161, 162]. Seit der Einführung der Transkatheteraortenklappenimplantation (TAVI) haben sich Geschlechterunterschiede bei der Behandlung der hochgradigen AS verringert. Aktuelle Daten zeigen allerdings, dass Frauen mit hochgradiger AS immer noch zu einem späteren Erkrankungszeitpunkt kardiologisch vorgestellt werden und seltener eine echokardiographische Diagnostik bekommen [163]. Frauen sind zum Zeitpunkt der TAVI älter [164]. In Kohortenstudien und randomisierten Studien, welche TAVI vs. konservative Therapie oder TAVI vs. SAVR vergleichen, ist der Frauenanteil bei 50–60 %, und es wurde kein Unterschied hinsichtlich der Langzeitmortalität oder Schlaganfallrate nach TAVI beobachtet [164, 165]. Dennoch ist das weibliche Geschlecht mit mehr Blutungskomplikationen, allerdings weniger paravalvulären Insuffizienzen nach TAVI assoziiert [164].

5.3 Aortenklappeninsuffizienz (AI)

In der Framingham Offspring-Studie wurde bei 13 % aller Männer und 8,5 % aller Frauen eine leicht bis schwergradige AI festgestellt. Bei bikuspider AK kommt es bei Männern häufiger zu einer Dilatation der Aorta als bei Frauen und konsekutiv häufiger zum Auftreten einer Aortenklappeninsuffizienz. Auslöser für die akute AI sind infektiöse Endokarditis und seltener Aortendissektionen. Grenzwerte für den LV-Diameter und Empfehlungen zur Operation bzw. Intervention beruhen hauptsächlich auf Daten, die an Männern erhoben wurden [166]. Eine Folge ist, dass Frauen die Grenzwerte später, d.h. in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, erreichen. Auf die KÖF indexierte endsystolische Diameter werden für die Diagnosestellung empfohlen [167].

5.4 Infektiöse Endokarditis

Etwa ein Drittel aller registrierten Endokarditiden (IE) treten bei Frauen auf. Mögliche Erklärungsansätze reichen von Unterdiagnostik bei Frauen bis hin zu weniger prädisponierenden Risikofaktoren (bikuspide Aortenklappe/vorausgehender Herzklappenersatz) sowie eine kompetentere weibliche Immunabwehr [168, 169]. Wenn bei Frauen eine infektiöse Endokarditis diagnostiziert wird, sind sie älter, weisen häufiger einen Befall der Mitralklappe auf und haben mehr neurologische Symptome [170]. Das weibliche Geschlecht ist mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für einen operativen Herzklappenersatz assoziiert bei gleichzeitig erhöhter perioperativer Mortalität [171].

5.5 Mitralklappenerkrankungen

Primäre rheumatisch bedingte Erkrankungen der Mitralklappe sowie Mitralklappenerkrankungen nach Thoraxbestrahlung kommen bei Frauen häufiger vor als bei Männern [172]. Auch der Mitralklappenprolaps weist eine weibliche Dominanz in der Allgemeinbevölkerung auf [173, 174]. Eine primäre nichtrheumatische degenerative Mitralklappeninsuffizienz kommt bei Männern häufiger vor als bei Frauen [175]. Zudem sind Männer in Patientenkollektiven mit Klappeneingriff bei primärer Mitralklappeninsuffizienz häufiger vertreten als Frauen [176,177,178,179,180].

Pathophysiologisch wurden geschlechterspezifische Unterschiede hinsichtlich Ausmaß und Schweregrad der Verkalkung des Mitralklappenapparats und des Mitralklappenanulus beschrieben. So wurde z.B. eine Kalzifikation des posterioren Segels mit dem männlichen Geschlecht assoziiert, eine Anulusverkalkung mit dem weiblichen Geschlecht. Was die Klappenmorphologie, speziell den Mitralklappenprolaps, betrifft, zeigte sich in Registerdaten eine Assoziation zwischen Segelverdickung mit weiblichem Geschlecht und Prolaps des posterioren Segels sowie Flail mit männlichem Geschlecht [181,182,183].

Ein Mitralklappenprolaps in Kombination mit einer Mitralring-Disjunction („mitral annular disjunction“ [MAD]) [184] wurde als Risikofaktor für ventrikuläre Arrhythmien beschrieben und zeigt eine weibliche Prädominanz [185, 186]. Außerdem wurde eine MAD auch bei Patienten beschrieben, bei denen kein Mitralklappenprolaps vorhanden ist [185, 187, 188].

Strukturelle und quantitative Kriterien zur geschlechterspezifischen Beurteilung des Schweregrades einer Klappenerkrankung und damit der Interventions- oder Operationsindikation existieren bislang nicht, obwohl Frauen generell kleinere Herzen, d. h. kleinere linksatriale und linksventrikuläre Diameter aufweisen. Somit liegt bei Frauen im Vergleich zu Männern häufig ein Missverhältnis zwischen dem Schweregrad der Mitralinsuffizienz und der Ventrikelgröße vor.

Die Indikationskriterien für einen Klappeneingriff wurden überwiegend anhand von männlich dominierten Studienpopulationen ermittelt. Deswegen ist zukünftig eine Überprüfung und eine geschlechterspezifische Korrektur der Indikationskriterien notwendig [172].

Bei Frauen finden sich zum Zeitpunkt des Klappeneingriffs mehr Komorbiditäten wie Vorhofflimmern, pulmonale Hypertonie, Trikuspidalinsuffizienz und Herzinsuffizienz, was nach Mitralklappen-OP in einer erhöhten intrahospitalen Mortalität resultiert [189, 190]. Retrospektive Daten zeigen bezüglich der Langzeitmortalität keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern, allerdings bei Frauen eine erhöhte Rate an postoperativer Herzinsuffizienz [176].

Bezüglich der sekundären Mitralklappeninsuffizienz weisen Untersuchungen darauf hin, dass die atriale sekundäre Mitralinsuffizienz eine weibliche, die ischämisch bedingte Mitralinsuffizienz eine männliche Prädominanz aufweist [177, 191]. Bei konservativ behandelten älteren Patientinnen mit funktioneller Mitralinsuffizienz ist die Sterblichkeit vergleichbar mit der von Männern [192]. In der COAPT-Studie (Cardiovascular Outcomes Assessments of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation) wurde gezeigt, dass eine Transkatheter-Edge-to-Edge-Reparatur (TEER) die Prognose bei höhergradiger sekundärer Mitralklappeninsuffizienz unabhängig vom Geschlecht verbessert [193, 194]. Allerdings nahm bei Frauen, die mit TEER behandelt wurden, die Zahl der Re-Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz weniger stark ab als bei Männern [194]. Weitere Studien zeigen, dass das weibliche Geschlecht einen Prädiktor für ein reverses LV-Remodeling nach einer TEER darstellt [195]. Die Datenlage bezüglich des präoperativen Status bei Frauen und Männer vor TEER ist uneinheitlich [194, 196].

5.6 Mitralklappenstenose

Das rheumatische Fieber ist weltweit die vorherrschende Ursache für eine Mitralklappenstenose, obwohl die Inzidenz in westlichen Industrieländern deutlich abgenommen hat. In Entwicklungsländern bleibt es jedoch ein bedeutendes gesundheitliches Problem, das insbesondere junge Menschen betrifft. Eine degenerative Mitralstenose, oft assoziiert mit Mitralklappenverkalkung, stellt eine separate Krankheitsentität dar, deren Häufigkeit mit dem Alter zunimmt. Beide Formen der Mitralstenose treten bei Frauen deutlich häufiger auf [172]. Computertomographische und echokardiographische Untersuchungen zur Quantifizierung des Mitralklappenringkalks zeigen das weibliche Geschlecht als Prädiktor für eine Mitralklappenanulusverkalkung [181, 197]. Berichte über geschlechterspezifische Ergebnisse nach einer perkutanen Ballon-Mitral-Valvuloplastie bei Männern und Frauen sind uneinheitlich [228].

5.7 Trikuspidalklappeninsuffizienz

Die Prävalenz der hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) nimmt mit ca. 5 % in der Population der > 70-Jährigen zu. Zunehmendes Alter und weibliches Geschlecht begünstigen die TI (Frauen:Männer-Ratio 4:1). In den meisten Fällen handelt es sich um eine sekundäre TI bei Ringdilatation durch chronische Druck- oder Volumenbelastung. Frauen mit TI weisen häufiger Komorbiditäten wie Vorhofflimmern und Bluthochdruck auf. Bei Erstdiagnose haben Frauen im Durchschnitt ein höheres Alter als Männer. Sie haben eine eingeschränkte diastolische LV-Compliance bei gleichzeitig besserer LV-EF (sekundäre atriale Ätiologie der TI). Männer haben häufiger eine zugrunde liegende KHK und weisen eine reduzierte LV-Funktion auf (sekundäre ventrikuläre Ätiologie der TI). Die 30-Tages- und 5‑Jahres-Mortalität nach operativer Korrektur unterscheidet sich nicht zwischen den Geschlechtern [198]. Ebenso profitieren Frauen und Männer gleichermaßen von einer trikuspidalen TEER hinsichtlich Überleben nach 1 bzw. 2 Jahren, Herzinsuffizienzhospitalisation und funktionellem Status [199,200,201].

6. Kardiomyopathien, Genetik und Molekularbiologie

6.1 Einfluss von Geschlechterfaktoren auf Kardiomyopathien

Das Auftreten und die klinische Manifestation von Kardiomyopathien weisen eine relevante Geschlechterspezifität auf, die bisher wissenschaftlich nicht gut verstanden ist [202].

6.2 Geschlechterabhängige Penetranz und Expressivität von Kardiomyopathien

Bei den Hauptphänotypen, der dilatativen Kardiomyopathie [203], der hypertrophen Kardiomyopathie und der arrhythmogenen (rechts)ventrikulären Kardiomyopathie [204, 205], aber auch bei Myokarditiden [206,207,208] besteht eine klar höhere Penetranz bei Männern im Vergleich zu Frauen. Dies ist insofern bemerkenswert, da viele dieser Erkrankungen durch autosomal-dominante (seltener autosomal-rezessive) Erbgänge gekennzeichnet sind. Damit ist nach den mendelschen Regeln zunächst eine relative Gleichverteilung unter den Geschlechtern zu erwarten. Dies ist jedoch selbst bei den hoch-penetranten Genvarianten z. B. in LMNA/C oder RBM20 nicht zu beobachten [209,210,211]. So ist das männliche Geschlecht vermehrt betroffen, sowohl klinisch symptomatisch als auch von Komplikationen wie Arrhythmien (Referenz angeben). Das männliche Geschlecht ist in entsprechenden Risikomodellen und Leitlinienempfehlungen als Risikofaktor inkorporiert [212].

Genetische Kardiomyopathien mit kardialer Beteiligung mit Vererbung auf dem X‑Chromosom (z. B. Morbus Fabry, Duchenne-Muskeldystrophie) sind überwiegend mit dem männlichen Geschlecht assoziiert. Bei Frauen kommt es meist zu einer (teilweisen) Kompensation. Sie können jedoch – wie am Beispiel des Morbus Fabry ersichtlich – einen schwächer ausgeprägten Phänotyp ausbilden.

6.3 Kardiomyopathien mit Assoziation zur Schwangerschaft

Bei Frauen mit einer subklinischen Kardiomyopathie kommt es gehäuft zu einer schwangerschaftsassoziierten Manifestation der Kardiomyopathie [23, 213, 214]. Hierbei sind dilatative Phänotypen am häufigsten, z. B. bei der Peripartum-Kardiomyopathie (PPCM) [215]. Aber auch andere strukturellen Myokarderkrankungen können erstmals in der Schwangerschaft manifest werden. Bei der hypertrophen Kardiomyopathie kann durch das erhöhte Herzzeitvolumen eine Ausflusstraktobstruktion auftreten, die teilweise lebensbedrohlich sein kann [216].

Das Risiko einer Schwangerschaft bei entsprechenden Myokarderkrankungen kann anhand der modifizierten WHO(World Health Organization)-Empfehlung ermittelt werden. Von einer Schwangerschaft wird bei Frauen in Risikoklasse IV, worunter z. B. DCM-Patientinnen mit einer schweren Ausprägung (LVEF < 30 % oder NYHA III–IV) fallen, abgeraten. Auch Patienten mit einer vorangegangenen PPCM und weiterhin eingeschränkter LV-Pumpfunktion sollten nicht schwanger werden und bedürfen einer entsprechenden Beratung über Familienplanung und kontrazeptive Maßnahmen [23].

6.4 Management von Kardiomyopathiepatientinnen in der Schwangerschaft

Das Management wird zunehmend im Rahmen von strukturierten Programmen durchgeführt. Eine Kardiomyopathiediagnostik im Rahmen der Schwangerschaft sollte möglichst nichtinvasiv und ohne Applikation von Röntgenstrahlung durchgeführt werden. Ein Kardio-MRT ist prinzipiell möglich, sollte jedoch ohne das Kontrastmittel Gadolinium durchgeführt werden, da hier fetotoxische Effekte beschrieben sind [217].

7. Linksherzinsuffizienz

7.1 Prävalenz und Epidemiologie

Bei differenzierter Betrachtung der unterschiedlichen Herzinsuffizienzphänotypen werden geschlechterspezifische Unterschiede in der Epidemiologie erkennbar. Die Prävalenz einer HFpEF ist bei Frauen höher als bei Männern (Verhältnis ca. 2:1) und nimmt mit steigendem Alter zu. Demgegenüber weisen Männer ein höheres Lebenszeitrisiko für HFrEF auf [218]. Die Anzahl an Patienten mit HFpEF und die Prävalenz der Komorbiditäten hat insgesamt über die letzten Jahre zugenommen [219]. Patienten mit HFpEF haben mehr Komorbiditäten als Patienten mit HFrEF und sterben häufiger an nichtkardialen Todesursachen.

7.2 Medikamentöse Therapie und Devices

Die aktuellen ESC-Leitlinien für das Management von Patienten mit Herzinsuffizienz empfehlen einheitliche Behandlungsstrategien unabhängig vom Geschlecht [220]. Explorative Register und Studien deuten darauf hin, dass Frauen mit HFrEF ausreichende Wirkspiegel bereits mit niedrigeren Dosierungen von Betablockern, ACE-Hemmern, AT1-Blockern und Digitalispräparaten erreichen [221]. Darüber hinaus gibt es Hinweise für geschlechterspezifische Unterschiede in der Effektivität und Verträglichkeit einzelner Medikamente in der Therapie der HFpEF und HFrEF [222, 223]. So zeigte sich in einer Subgruppenanalyse der PARAGON-Studie (Prospective Compare of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction) bei HFpEF, dass Frauen eher von einer Sacubitril/Valsartan-Therapie profitieren als Männer [222]. Ebenso sollte auch bei der Therapie begleitender Komorbiditäten auf geschlechterspezifische Unterschiede geachtet werden. Frauen leiden häufiger an einem Eisenmangel als Männer, sodass insbesondere bei Patientinnen die Bestimmung der Eisenparameter berücksichtigt und ggf. eine Eisensubstitutionstherapie initiiert werden sollte [287]. Studien zur Device-Therapie bei Patienten mit HFrEF zeigen, dass Frauen seltener mit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) versorgt sind als Männer. Nach ICD-Implantation ist die Komplikationsrate bei Frauen höher als bei Männern [224]. Analog erhalten Frauen auch eine CRT-Therapie seltener als Männer, obwohl Hinweise auf eine mindestens vergleichbare Effektivität vorhanden sind [225, 226]. Auch werden Frauen mit HFrEF seltener einer Therapie mit einem linksventrikulären Unterstützungssystem oder einer Herztransplantation zugeführt als Männer [227]. Insgesamt erhalten Frauen weniger häufig eine leitliniengerechte Herzinsuffizienztherapie, sowohl die pharmakologische als auch die Device-Therapie betreffend. Dies kann möglicherweise durch höheres Alter und mehr Komorbiditäten mitbedingt sein.

8. Herzrhythmusstörungen

Geschlechterbezogene Unterschiede hinsichtlich Prävalenz und Symptomatik kardialer Arrhythmien sind im klinischen Alltag apparent [228]. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf Unterschiede in der klinischen Versorgungsrealität. Arrhythmiesymptome werden häufiger bei Frauen als bei Männern als psychosomatische Krankheitsbilder wie Angst- oder Panikstörungen gewertet [229, 230]. Daraus folgt eine Verzögerung bis zur korrekten Diagnose und Therapie. Insbesondere werden Frauen deutlich später einer interventionellen Therapie von Arrhythmien zugeführt [228], obwohl die Rate schwerwiegender Komplikationen im Rahmen von interventionellen Therapien sowohl bei Frauen als auch bei Männern gering ist [228, 231, 232].

8.1 Elektrophysiologische Unterschiede zwischen den biologischen Geschlechtern

Geschlechterspezifische, hormonell modulierte Eigenschaften der Ionenkanalfunktion und der autonomen Steuerung zusammen mit der geringeren Herzgröße werden als Ursache für Unterschiede in Charakteristika des EKG vermutet [228]. Die basale Herzfrequenz bei Frauen ist höher, die QRS-Dauer und die atrioventrikuläre Überleitung im Vergleich zu Männern kürzer. Die kardiale Repolarisation (QT-Zeit) ist bei Frauen unter Ruhebedingungen ca. 20 ms länger als bei Männern, da es mit der Pubertät bei Männern unter Einfluss von Testosteron zu einer Verkürzung der Repolarisation kommt [228]. Ferner werden geschlechterspezifische elektrophysiologische Myokardeigenschaften als Ursache für eine unterschiedlich hohe Neigung zu Ektopien und/oder frühen Nachdepolarisationen diskutiert [228].

8.2 Medikamentöse Therapie und erworbene Long-QT-Syndrome

Frauen sind stärker gefährdet für eine Medikamenten-induzierte QT-Zeit-Verlängerung (erworbene Long-QT-Syndrome; https://crediblemeds.org) mit einem erhöhten Risiko für lebensbedrohliche Kammertachykardien („Torsades des pointes“) [233]. Nebenwirkungen (höheres Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und Torsades de Pointes) werden bei Frauen häufiger unter medikamentöser antiarrhythmischer Therapie (v. a. Amiodaron, Sotalol) beschrieben, am ehesten durch eine reduzierte Repolarisationsreserve [228, 234].

Eine zyklusabhängige Variation im Ausmaß der induzierten QT-Zeit Verlängerung weist auf eine potenzielle pathomechanistische Rolle von Östrogen in diesem Zusammenhang hin [235]. So ist die Gefahr von Rhythmusstörungen bei Frauen v. a. in der ersten Hälfte des Monatszyklus höher. Dies ist v. a. dann zu beachten, wenn zusätzlich andere Wirkstoffe mit möglicher QTc-Zeit-Verlängerung wie Psychopharmaka oder Antibiotika verordnet werden müssen [236, 237]. Es sollte daher insbesondere bei Frauen ein EKG-Monitoring bei Einsatz QT-Zeit-verlängernder Substanzen durchgeführt werden. Neben der Initiierung und Dosisänderung entsprechender Medikation sollten auch im Verlauf unter bestehender Therapie die Indikation und das EKG regelmäßig reevaluiert werden [238, 239].

8.3 Angeborene Kanalerkrankungen – Long-QT-Syndrom

Wenngleich die physiologischen Grenzwerte für die QT-Zeit geschlechterspezifisch differieren, gelten vereinfachend für die Diagnose des Long-QT-Syndroms die gleichen Grenzwerte für Männer und Frauen von 480 ms bzw. 460 ms bei vorhandenen LQT-assoziierten Symptomen [238]. Das Risiko für plötzlichen Herztod ist bei jungen Männern mit LQT1 präpubertär erhöht, während Frauen insbesondere prämenopausal stärker gefährdet zu sein scheinen [240]. Bei LQT2 ist das weibliche Geschlecht postpubertär und auch postmenopausal mit einem höheren Risiko für kardiale Ereignisse assoziiert. Insbesondere 9 bis 12 Monate postpartal wird ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien beschrieben [238]. Frauen mit LQT sollten daher engmaschig angebunden werden (s. auch LQTS Risk Calculator). Eine Betablockergabe sollte während der Schwangerschaft und post partum bei LQTS fortgeführt werden [228, 241].

8.4 Angeborene Kanalerkrankungen – Brugada-Syndrom

Das Brugada-Syndrom, dem in ca. 20–30 % der Fälle eine Mutation im Natriumkanal kodierenden SCN5A-Gen zugrunde liegt, ist bei postpubertären männlichen Personen mit einer höheren Symptom- und Ereignisrate sowie einem häufigeren Auftreten eines spontanen Brugada-Typ 1-EKGs assoziiert [242, 243]. Insgesamt sind die Ursachen wie hormonelle Einflüsse bei diesem Krankheitsbild kaum untersucht [228, 244].

8.5 Supraventrikuläre Arrhythmien

Im Kontext der AV-nodalen Reentry-Tachykardie (AVNRT) und AV-Reentry-Tachykardie (AVRT) existieren geschlechterspezifische Unterschiede in Inzidenz und Manifestation, während diese bei fokalen atrialen Tachykardien weniger eindeutig erfasst sind [228, 245]. Eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von supraventrikulären Tachykardien (SVT) ist bei betroffenen Frauen in der Anfangsphase des Menstruationszyklus beschrieben [246]. Auch die perimenopausale Häufung der AVNRT ist möglicherweise mit absinkenden Östrogenspiegeln assoziiert [228].

Allgemein ist die Diagnosestellung auf Basis einer EKG-Dokumentation bei SVT aufgrund des oft paroxysmalen Charakters erschwert. Insbesondere bei Frauen werden die assoziierten Symptome häufig als psychogen („Panikattacken“) fehlgedeutet [229, 230]. Frauen, die sich an Ärztinnen wenden, werden häufiger einer elektrophysiologischen Untersuchung zugewiesen als von Ärzten, während männlichen Patienten häufiger von Ärzten als von Ärztinnen die interventionelle Therapie empfohlen wird [229]. Frauen erhalten insgesamt häufiger eine medikamentöse Therapie bei SVT und werden später einer Ablationstherapie zugewiesen, wenngleich die aktuelle Evidenz keine geschlechterspezifischen Unterschiede in Erfolgs- und Komplikationsraten aufzeigt [228, 229, 232]. Im klinischen Alltag sollte bei Frauen mit SVT-Symptomatik ein ambulantes EKG-Monitoring (z.B. mittels Smartwatch) bis zur Symptom-Rhythmus-Korrelation erfolgen [247]. Gegebenenfalls sollte bei typischer Anamnese auch vor Dokumentation der Arrhythmie eine invasive elektrophysiologische Untersuchung mit Induktionsversuch evaluiert werden (ggf. zyklusangepasstes Timing), bevor alternative Diagnosen in Betracht gezogen werden.

Die Inzidenz der AVNRT ist bei Frauen im Vergleich zu Männern zwei‑ bis dreifach erhöht. Während eine duale AV-Leitungsphysiologie bei beiden Geschlechtern gleich häufig angelegt ist, scheinen bei Frauen geschlechterspezifische elektrophysiologische Eigenschaften wie eine kürzere Refraktärzeit des „slow pathway“ das Auftreten einer AVNRT zu begünstigen [248].

Demgegenüber ist das Vorliegen einer akzessorischen Leitungsbahn und begleitender AVRT bei Männern im Vergleich zu Frauen zweifach erhöht. Auch schnell antegrad leitende akzessorische Leitungsbahnen sind bei Männern häufiger, was eine höhere Inzidenz der „Fast broad irregular“(FBI)-Tachykardie bedingt [249]. Kleinere Kohortenstudien beschreiben eine häufigere rechtsseitige Lokalisation der akzessorischen Leitungsbahn bei Frauen [250].

Im Hinblick auf geschlechterspezifische Unterschiede bei typischem Vorhofflattern ist die Evidenz gering. In einer Beobachtungsstudie wurde eine höhere Inzidenz bei Männern beschrieben sowie eine häufigere Assoziation mit Vorhofflimmern (VHF) bei Frauen [251]. Die langfristige Effektivität der cavotrikuspidalen Isthmus(CTI)-Ablation scheint bei Frauen leicht erniedrigt bei einer möglicherweise leicht erhöhten Komplikationsrate (2,5 % vs. 0,9 %) [251, 252]. Unabhängig von diesen relativ kleinen Beobachtungsstudien stellt die CTI-Ablation geschlechterunabhängig die Erstlinientherapie (IA) bei rezidivierendem typischem Vorhofflattern dar [253].

8.6 Vorhofflimmern

Die altersadjustierte Inzidenz von VHF ist bei Frauen geringer als bei Männern. Frauen sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung älter, weisen häufiger arterielle Hypertonie, HFpEF oder kardiale Vitien als Begleiterkrankungen auf, während Männer mit VHF häufiger zudem eine koronare Herzerkrankung aufweisen [254]. Frauen, die von VHF betroffen sind, zeigen eine ausgeprägtere symptomatische Einschränkung, eine höhere Herzfrequenz und eine stärkere Reduktion der Lebensqualität [228, 255].

Frauen werden trotz stärkerer Symptomatik seltener und später im Krankheitsverlauf einer rhythmuserhaltenden Therapie zugeführt und erhalten häufiger eine medikamentöse Frequenzkontrolle oder AV-Knotenablation mit Schrittmacherimplantation [255]. Die medikamentöse Rhythmuskontrolle ist bei Frauen jedoch mit häufigeren Nebenwirkungen, kardiovaskulärer Mortalität, Hospitalisationen und Schrittmacherimplantation assoziiert, wenngleich eine frühe Rhythmuskontrolle bei beiden Geschlechtern bei kardiovaskulärem Risikoprofil zu einer prognostischen Verbesserung beitragen kann [231, 256, 257].

Das weibliche Geschlecht ist, insbesondere bei Vorhandensein weiterer Risikofaktoren oder einem Alter von ≥ 65 Jahren, mit einem leicht erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen verbunden [228]. Dies ist bislang trotz geringer Evidenz als Risikomarker im CHA2DS2-VASc-Score abgebildet. VHF-bedingte Schlaganfälle bei Frauen sind größeren Ausmaßes und häufiger mit langfristiger funktioneller Einschränkung verbunden [228]. Eine Risikoreduktion kann durch adäquate Antikoagulationstherapie effektiv erreicht werden [228, 258]. Unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist bei Frauen jedoch eine geringere Zeit im therapeutisch wirksamen Bereich und selbst bei adäquat eingestellter Wirkung ein höheres Thromboembolierisiko beschrieben [228]. Frauen waren in den Zulassungsstudien der NOAK unterrepräsentiert, dennoch scheinen die Vorteile hinsichtlich Blutungskomplikationen und Schlaganfallrisiko im Vergleich zu VKA sowohl bei Männern als auch Frauen zu bestehen [258].

Analog zu anderen interventionellen Therapieverfahren in der Kardiologie werden Frauen seltener und später im Krankheitsverlauf einer Katheterablation von VHF zugewiesen [259, 260]. Entsprechend sind Frauen in vielen Studien zur Katheterablation von VHF unterrepräsentiert. Frauen sind zum Zeitpunkt der Zuweisung zur Ablationstherapie älter, was durch Auftreten der Arrhythmie in höherem Lebensalter als bei Männern bedingt sein kann [228]. Die interventionelle Therapie von VHF ist bei Frauen mit einer höheren Arrhythmierezidivrate assoziiert. [230, 260]. Gründe hierfür können die spätere Zuweisung mit einem bereits fortgeschrittenen atrialen „Remodeling“ oder das geschlechterspezifische Profil an Komorbiditäten mit Konsequenzen für das arrhythmogene Substrat darstellen. Geschlechterspezifische Eigenschaften hinsichtlich arrhythmogener Trigger über jene in den Pulmonalvenen hinaus könnten ebenfalls eine Ursache sein [228, 259]. Diese sind jedoch noch unzureichend erforscht, um entsprechende geschlechterspezifische Ablationsansätze zu etablieren.

Bei Patientinnen werden häufiger prozedurale Komplikationen, insbesondere vaskuläre Komplikationen und Perikardtamponaden, beschrieben, wenngleich schwerwiegende Komplikationen bei beiden Geschlechtern an erfahrenen Ablationszentren seltene Ereignisse darstellen [229]. Auch hier kann das höhere Alter bei Frauen zum Zeitpunkt der Therapie neben anatomischen Besonderheiten (dünnere atriale Wand, größere Variabilität des Gefäßverlaufs) eine Rolle spielen [228]. Radiofrequenz- und Kryoballonablation zeigten sich innerhalb der Geschlechtersubgruppen im Hinblick auf Effektivität und Komplikationsraten vergleichbar [229]. Bei beiden Methoden ist bei Frauen im Vergleich zu Männern ein reduziertes Ansprechen, gemessen an Arrhythmierezidivraten und Rehospitalisationen, beschrieben [229].

Insgesamt zeigt die Katheterablation von VHF bei beiden Geschlechtern eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und eine geringere Rate an Arrhythmierezidiven als die medikamentöse antiarrhythmische Therapie [261, 262]. Insbesondere vor dem Hintergrund vermehrt proarrhythmischer Wirkung und geringeren Ansprechens auf eine medikamentöse Therapie sollten Frauen bei entsprechender Indikation über die Therapie mittels Katheterablation informiert und ggf. frühzeitig einer solchen zugewiesen werden.

8.7 Ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod

Auch im Hinblick auf ventrikuläre Arrhythmien wurden geschlechterspezifische und potenziell hormonell modulierte Unterschiede bei zugrunde liegenden Krankheitsbildern und der individuellen Vulnerabilität für das Auftreten von Arrhythmien nachgewiesen [228, 263]. Die Inzidenz des plötzlichen Herztodes (PHT) ist bei Männern, bedingt durch die höhere Prävalenz der koronaren Herzerkrankung (KHK), höher als bei Frauen [264]. Auch nach Adjustierung auf kardiovaskuläre Risikofaktoren zeigt sich das Risiko für PHT bei Frauen geringer [228]. Frauen weisen seltener eine strukturelle Herzerkrankung zum Zeitpunkt eines PHT auf.

Frauen sind in Studien zur Katheterablation ventrikulärer Tachykardien (VT) unterrepräsentiert (6–22 %) [228]. Neben der geringeren Inzidenz des plötzlichen Herztodes und der koronaren Herzerkrankungen, zeigen Frauen auch bei Vorliegen von strukturellen Herzerkrankungen und nach Myokardinfarkt seltener induzierbare VT und adäquate ICD-Therapien [228, 265]. Dies kann, neben einem „referral bias“, eine Erklärung für die geringere Repräsentation in diesen Kollektiven darstellen.

Bei idiopathischen ventrikulären Tachykardien (VT) zeigen Frauen im Vergleich zu Männern etwa doppelt so häufig VT aus dem rechtsventrikulären Ausflusstrakt, während bei Männern idiopathische VT aus Regionen des linken Ventrikels häufiger sind [266]. Die Katheterablation idiopathischer ventrikulärer Tachykardien bietet bei Männern und Frauen eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit [267].

Im Rahmen von VT bei struktureller Herzerkrankung weisen Frauen in Ablationsregistern häufiger eine nichtischämische Herzerkrankung, jüngeres Alter und eine höhere linksventrikuläre Ejektionsfraktion auf. Frauen mit ischämischer Herzerkrankung zeigten in Registerstudien häufiger Rezidive nach Katheterablation, während die Rezidivraten bei nichtischämischer Kardiomyopathie und ARVC vergleichbar waren. Die Komplikationsraten bezüglich der VT-Ablation zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied [266, 267].

Aufgrund des geringen Anteils von Frauen in RCTs zur ICD-Therapie (10–32 %) weisen diese keine ausreichende Power für die Beurteilung geschlechterspezifischer Unterschieden auf. In Post-hoc-Analysen zeigen sowohl Männer als auch Frauen im Risikokollektiv ein verbessertes Überleben [228, 268]. Auch in Registerstudien stellen Frauen eindeutig die Minderheit der zugewiesenen Fälle dar [269]. Frauen zeigten hier eine höhere prozedurale Komplikationsrate und eine geringere Rate adäquater Therapieabgaben durch den ICD mit Hinweisen auf einen geringeren Vorteil hinsichtlich der Mortalitätsreduktion [228, 269].

8.8 Bradykarde Herzrhythmusstörungen, Schrittmacher- und kardiale Resynchronisationstherapie

Frauen sind zum Zeitpunkt der Indikationsstellung für einen Herzschrittmacher älter und häufiger von einem „Sick-Sinus-Syndrom“ oder einer Bradyarrhythmia absoluta betroffen, während AV-Knoten-Überleitungsstörungen häufiger bei Männern die Indikation für eine Schrittmachertherapie darstellen [228]. Protektive hormonelle Faktoren und die spätere Entwicklung kardiovaskulärer Komorbiditäten können hier eine Rolle spielen. Hinsichtlich therapeutischer Effektivität und Lebensqualitätsverbesserung zeigen sich bei Frauen und Männern vergleichbare Ergebnisse, während manche Studien auf eine erhöhte prozedurale Komplikationsrate bei Frauen hindeuten [228, 270,271,272]. Dieses Ergebnis ist jedoch nicht über alle Studien konsistent.

Auch im Hinblick auf die CRT-Therapie stellen Frauen in randomisiert kontrollierten Studien die Minderheit der Studienpopulation dar, entsprechend sind diese nicht auf die Analyse der geschlechterspezifischen prognostischen Einflüsse der Therapie gepowert. Jedoch zeigen sich Hinweise auf einen ausgeprägteren positiven Effekt der Therapie bei Frauen, insbesondere bei nichtischämischer Kardiomyopathie [272]. Frauen zeigen auch bei Vorliegen eines Linksschenkelblocks eine kürzere QRS-Dauer im Vergleich zu Männern, und es zeigen sich Hinweise auf einen Vorteil der Therapie bei Frauen mit einer LVEF ≤ 35 % bereits ab einer QRS-Dauer von ≥ 130 ms [273]. Geschlechterspezifische Grenzwerte sind in aktuellen Leitlinien bislang jedoch nicht etabliert, könnten in Einklang mit einem Konsensusdokument der European Heart Association (EHA) aber Berücksichtigung im klinischen Alltag finden [228].

9. Pulmonale Hypertonie und rechtes Herz

9.1 Epidemiologische Unterschiede

Bei der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) (Gruppe 1) gilt das weibliche Geschlecht als Risikofaktor für die Entwicklung der Erkrankung [274]. Besonders groß ist die weibliche Prädominanz bei der vererbten Form der PAH, bei der 2,7-mal so viele Frauen wie Männer und insgesamt eher junge Personen betroffen sind [275]. Auch bei der PAH, die mit Kollagenosen bzw. angeborenen Herzfehlern assoziiert ist, sowie bei der idiopathischen PAH (IPAH), sind zwei‑ bis dreimal mehr Frauen betroffen [276]. Mit steigendem Alter nimmt die weibliche Prädominanz ab. Während IPAH-Patientinnen ≤ 65 Jahren 2,3-mal häufiger erkrankten, betrug im europäischen COMPERA-Register für PAH das Verhältnis von Frauen zu Männern 1,2:1 bei den > 75-jährigen Patienten [277]. Dies ist am ehesten durch das vermehrte Auftreten von Begleiterkrankungen wie einer diastolischen linksventrikulären Dysfunktion oder Vorhofflimmern bedingt.

Geschlechterunterschiede für die PH bei Linksherzerkrankungen oder bei Lungenerkrankungen sind primär durch die zugrunde liegende Erkrankung charakterisiert. So sind bei der PH bei (diastolischer) Linksherzerkrankung in etwa 80 % der Fälle Frauen betroffen [278, 279]. Demgegenüber sind bei der PH bei chronisch obstruktiver oder interstitieller Lungenerkrankung die meisten Betroffenen männlich [279]. Bei der chronisch thromboembolischen PH (CTEPH) ist die Geschlechterverteilung hingegen ausgeglichen [280].

9.2 Geschlechtsunterschiede bei der Größe und Pumpfunktion des rechten Herzens – bei Gesunden und bei PH-Patienten

Gesunde erwachsene Frauen haben ein signifikant kleineres rechtes Herz als Männer [281, 282]. Im Mittel ist die rechtsatriale (RA) Fläche bei Frauen 1 cm2 kleiner als bei Männern [281]. So beträgt die mittlere rechtsatriale (RA) Fläche bei gesunden Frauen 12,2 ± 1,8 cm2 gegenüber 13,0 ± 1,9 cm2 bei den Männern [308]. Der obere Grenzwert (die 95 %-Quantile) für einen normal großen RA ist bei Frauen bei 15,2 cm2 (14,7–15,7 cm2) und 16,2 cm2 (15,8–16,6 cm2) bei Männern. Die rechtsventrikuläre Fläche ist bei Männern in der Enddiastole im gewichteten Mittel bei 17,3 ± 3,8 cm2 und bei Frauen bei 14 ± 3,2 cm2 [282]. Die Faktoren Trainingsstatus, Alter, Ethnizität und Körperoberfläche wurden berücksichtigt und flossen in die Gewichtung ein. Mit zunehmendem Alter und Körperoberfläche vergrößert sich auch der rechte Ventrikel. Das Volumen, gemessen in der kardialen Magnetresonanztomographie, zeigte bei Männern ein ca. 8 % größeres Volumen des rechten Ventrikels als bei Frauen [283]. Trotzdem zeigen gesunde Frauen eine um etwa 4 % höhere Auswurfleistung [283].

Auch bei an PAH erkrankten Patientinnen konnte eine bessere Hämodynamik als bei männlichen Patienten beobachtet werden [284]. In einer Metaanalyse von PAH-Patienten, die an randomisierten, klinischen Studien teilnahmen, konnte gezeigt werden, dass Patientinnen einen niedrigeren mittleren pulmonalarteriellen Druck, RA-Druck und einen höheren Herzindex als Männer aufwiesen [285]. Hier könnten hormonelle Faktoren, die bisher noch nicht im Detail verstanden sind, eine Rolle spielen.

9.3 Mögliche hormonelle Ursachen der Geschlechtsunterschiede

Präklinische Studien zeigen, dass exogenes Östrogen bzw. dessen Metaboliten einerseits die Verengung der kleinen Lungengefäße und Entstehung einer PH begünstigen, aber andererseits die rechtsventrikuläre (RV) Pumpfunktion verbessern und so zu einem besseren Überleben beitragen [286]. So führte die Steigerung der 17β-Estradiol(E2)-Konzentration bei gesunden postmenopausalen Frauen unter Östrogenhormonersatztherapie zu einer besseren RV-Pumpfunktion und niedrigeren RV-Masse [286]. Demgegenüber waren höhere Testosteronlevel bei gesunden Männern mit einer größeren RV-Masse und einem größeren endsystolischen rechtsventrikulären Volumen assoziiert und korrelierten mit einer Verschlechterung der RV-Pumpfunktion [287]. Die RV-Kontraktilität und die diastolische RV-Funktion, gemessen in der Rechtsherzkatheteruntersuchung, waren auch bei PAH-Patientinnen besser als bei den männlichen Betroffenen [288]. Ein weiterer Erklärungsversuch für die Unterschiede in der Morphologie und Funktion des rechten Herzens zwischen Männern und Frauen bezieht sich auf die Beobachtung, dass der weibliche rechte Ventrikel weniger stark hypertrophiert, was wiederum bedeuten könnte, dass rechtsventrikuläre Kardiomyozyten bei weiblichen Patientinnen weniger anfällig für Ischämie und Depletion sind [288].

Die Unterschiede in den Geschlechtshormonen könnten daher für das häufigere Auftreten der PAH bei Frauen ebenso mitverantwortlich sein wie für das bessere Überleben (Östrogenparadox, s. unten) [286].

9.4 Therapieansprechen

Interessanterweise zeigen Frauen auch ein besseres Therapieansprechen auf die gezielten PAH-Medikamentengruppen. In einer Metaanalyse von sechs randomisierten, placebokontrollierten Studien hatten PAH-Patientinnen unter Therapie mit den Endothelinrezeptorantagonisten Ambrisentan und Bosentan eine größere Steigerung der 6‑min-Gehstrecke [289]. Das Prostazyklinanalogon Epoprostenol führte in einer Registerdatenanalyse bei PAH-Patientinnen zu einem besseren Überleben [290]. Bei anderen Prostazyklinanaloga oder dem Prostazyklinrezeptoragonist Selexipag wurden entweder keine Geschlechterunterschiede identifiziert oder diese nicht systematisch untersucht [291, 292]. Die dritte aktuell zugelassene Substanzklasse, die Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, zeigte bei Männern eine bessere Wirkung. Tadalafil verbesserte bei PAH-Patienten die 6‑min-Gehstrecke signifikant stärker als bei PAH-Patientinnen [293]. Der Unterschied könnte durch eine stärkere endogene Stickstoffmonoxid(NO)-Produktion bei Frauen erklärt werden [294]. In der PATENT-1-Studie konnte andererseits kein Unterschied bezüglich des Therapieansprechens von Riociguat gezeigt werden, am ehesten aufgrund der dadurch induzierten NO-Stimulation, die unabhängig von der vorhandenen NO-Konzentration ist [295]. Inwiefern die Unterschiede in der Wirksamkeit auf ein variierendes Therapieansprechen oder Unterschiede in der Dosierung/kg Körpergewicht zurückzuführen sind, wurde bisher nicht untersucht.

9.5 Unterschiede in der Prognose und Risikostratifizierung

Das weibliche Geschlecht ist bei PAH ein unabhängiger Faktor, der signifikant mit einem besseren Überleben assoziiert ist („Östrogenparadox“) [296, 297]. Das männliche Geschlecht ist hingegen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert, obwohl sich die medikamentöse Behandlung zwischen den Geschlechtern nicht unterscheidet [297, 298].

In einer Studie zu IPAH zeigte sich, dass Männer schlechtere Überlebensraten aufwiesen als Frauen (Hazard Ratio 1,49). Dieser Unterschied verringerte sich, wenn die Daten für das Alter adjustiert wurden und nur < 65- oder ≥ 65-Jährige miteinander verglichen wurden. Hier zeigte sich das Geschlecht nicht als unabhängiger Prädiktor für das Überleben. Der geschlechterspezifische Überlebensunterschied in der Gesamtpopulation an IPAH-Patienten könnte damit erklärt werden, dass Frauen bei der Diagnosestellung im Schnitt 5 Jahre jünger waren und weniger Komorbiditäten aufwiesen als Männer [299]. Ein anderer möglicher Faktor könnte sein, dass Frauen relativ zu ihrem Körpergewicht in der Regel eine höher dosierte medikamentöse Therapie bekommen. Auch bei anderen PH-Formen zeigten sich eine bessere Überlebensrate bei Frauen, allerdings waren die Unterschiede nicht so stark ausgeprägt wie bei der PAH [300, 301].

9.6 Referenzwerte in den ERS/ESC-Leitlinien für PH

In den aktuellen ERS/ESC-Leitlinien für PH [302] wird der Stellenwert des rechten Herzens deutlich hervorgehoben. Echokardiographische Untersuchungen sind früh im Diagnosealgorithmus bei Verdacht auf PH angesiedelt. Spezifische Veränderungen wie eine vergrößerte Fläche des rechten Herzens, das Verhältnis des rechten zum linken Ventrikel > 1 oder auch funktionelle Werte wie die Ratio des systolischen pulmonal arteriellen Drucks und der „tricuspid annular plane systolic excursion“ < 0,55 mm/mm Hg werden als mögliche Anzeichen einer PH gewertet. Zur Risikostratifizierung werden neben Anzeichen von Rechtsherzversagen, Progression, Synkopen, WHO-Funktionsklasse, 6‑min-Gehstrecke, Biomarkern und Spiroergometrieparametern auch Parameter aus der Echokardiographie, kardialen Magnetresonanztomographie und dem Rechtsherzkatheter herangezogen, um die Patienten in eine niedrige, mittlere oder hohe Risikoklasse einzuordnen. Es wird jedoch keinerlei Unterscheidung hinsichtlich des Geschlechts empfohlen. Für den sehr gut evaluierten Parameter der RA-Fläche wird geschlechtsunabhängig eine Staffelung von < 18 cm2, 18–26 cm2 und 26 cm2 angegeben.

9.7 Schwangerschaft bei pulmonaler Hypertonie

Eine Schwangerschaft als zusätzliche physiologische und hämodynamische Belastung bei PH-Patientinnen kann gravierende Folgen haben. Deswegen wird in den aktuellen ERS/ESC-PH-Leitlinien Patienten mit PAH im gebärfähigen Alter von einer Schwangerschaft abgeraten [302]. Die mütterliche Sterblichkeitsrate bei PAH/PH konnte durch gebesserte Behandlungsstrategien von 56 % auf 11–25 % gesenkt werden, bleibt jedoch weiterhin hoch [302,303,304]. Die peripartale Mortalität bei dem ungeborenen Kind liegt bei etwa 4 % [302, 304]. Patientinnen sollten im Falle einer Schwangerschaft sorgfältig beraten und ein frühzeitiger Abbruch sollte empfohlen werden [302]. Wenige Berichte liegen über günstige Schwangerschaftsverläufe insbesondere bei PAH und positiver Vasoresponse (d. h. dem Ansprechen auf Kalziumantagonisten) vor [305, 306]. Für Patienten mit gut eingestellter Erkrankung (niedriges Risikoprofil und nahezu normale Ruhehämodynamik), die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, wird eine individuelle Beratung empfohlen [302].

10. Gendermedizinische Aspekte der Psychokardiologie

Die Prävalenz von klinisch relevanten Depressionen beträgt über alle Stadien einer Herzinsuffizienz etwa 20 % und liegt bei schwerer Herzschwäche NYHA III/IV bei etwa 40 % [307]. Bei Frauen ist die Wahrscheinlichkeit, im Laufe ihres Lebens an einer Depression oder Angststörung zu erkranken, etwa doppelt so hoch wie bei Männern [308, 309].

Als mögliche Risikofaktoren für depressive Störungen werden u. a. der Einfluss der Sexualhormone sowie eine verminderte Reaktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse auf Stress bei Frauen diskutiert, aber auch psychosoziale Faktoren wie erlebte Gewalt oder mangelnde Gleichstellung [309]. Bei depressiven Frauen wurden zudem höhere Entzündungsmarker wie das C‑reaktive Protein oder Interleukin‑6 gemessen. Niedrige Östrogenspiegel und inflammatorische Prozesse sind mit erhöhter Anfälligkeit für Depression vergesellschaftet. Bei Männern steigt die Inzidenzrate der Depression mit sinkendem Testosteronspiegel ebenfalls. Eine Testosteronbehandlung zeigte eine moderate antidepressive Wirkung im Vergleich zu Placebo [310].

Auch hinsichtlich der Symptomatik einer Depression zeigen sich Unterschiede: Bei Frauen treten eher die „klassischen“ Symptome wie Traurigkeit, Selbstwertverlust und Antriebslosigkeit auf, bei Männern dominieren häufiger „atypische“ externalisierte Symptome wie Aggressivität, Ärger sowie Risikoverhalten und Substanzabusus. Dies kann zu verzögerter und auch seltenerer Diagnosestellung sowie zu Fehldiagnosen führen. Männer suchen im Gegensatz zu Frauen deutlich seltener Hilfe, verdrängen psychische Beschwerden und suchen den Arzt erst auf, wenn somatische Beschwerden auftreten. Die Symptomatik ist bei Frauen deutlich ausgeprägter, auch verbunden mit somatischen Beschwerden und Schmerz [310]. Trotz der höheren Prävalenz der Depression bei Frauen ist die Suizidrate bei Männern im Vergleich zu Frauen um das dreifache erhöht, während Frauen eher einen Suizidversuch begehen.

Durch die Beeinflussung biologischer, verhaltensbezogener und kognitiver Prozesse verstärken Geschlechtshormone wie Östradiol und Progesteron Vulnerabilitätsfaktoren, die bei Frauen ebenfalls zu einer höheren Prävalenz und Belastung durch Angst sowie Trauma- und stressbedingten Störungen führen und die Aufrechterhaltung der Erkrankung erleichtern [311].

Stress als ein wesentlicher psychosozialer Faktor wird von Frauen und Männern unterschiedlich wahrgenommen: Während Männer Stress am Arbeitsplatz als psychische Belastung erleben, sind bei Frauen besonders familiärer Stress als auch die Doppelbelastung durch Familie und Beruf bedeutsam [308]. Frauen sind häufiger psychosozialen Einflüssen wie einem niedrigen Bildungsniveau, einem geringen sozioökonomischen Status oder geringer Handlungskontrolle ausgesetzt.

Das Takotsubo-Syndrom (TTS) tritt in mehr als 90 % der Fälle bei Frauen besonders in der Menopause auf und zeigt sich bei 2–3 % aller Patienten mit dem klinischen Bild eines akuten Koronarsyndroms [312]. Dieses Syndrom kann durch körperlichen Stress oder besonders emotional belastende Situationen ausgelöst werden. Bei ca. 40 % der Betroffenen lässt sich eine psychische Störung wie eine Angststörung oder affektive Störung nachweisen [313], Zudem wird eine vermehrte Aktivität der Amygdala diskutiert, die sowohl mit einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems als auch inflammatorischer Prozesse verbunden ist [314]. Da Östrogene wichtige Regulatoren der endothelialen Funktion und des vasomotorischen Tonus darstellen, können erniedrigte Östrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen pathophysiologische Prozesse (wie Koronarspasmen in akuten psychischen oder physischen Stresssituationen) verstärken [315].

In Leitlinien wird zunehmend ein Screening nach psychischen Veränderungen und psychosozialen Faktoren gefordert [11, 220, 316, 317]. Dies kann durch geeignete Anamnesefragen bzw. standardisierte Selbstbeurteilungsfragebögen ohne größeren Zeitaufwand erfolgen [318]. Aufgrund der unterschiedlichen Symptomatik wird diskutiert, inwiefern die Depression bei Männern durch die benutzten Testverfahren präzise ermittelt werden kann und ob dies ggf. die geringe Prävalenz dieser Erkrankung bei Männern erklärt (Artefakttheorie). Deshalb wurde die Gotland Male Depression Scale unter Berücksichtigung speziell männlicher Verhaltensmuster entwickelt, um eine Depression bei Männern besser zu erfassen [319].

Hinsichtlich der pharmakologischen Therapie psychischer Erkrankungen müssen geschlechterspezifische Unterschiede z. B. in der Pharmakokinetik beachtet werden (s. Kap. 11). So führen trizyklische Antidepressiva bei Frauen im Vergleich zu Männern zu höheren Plasmaspiegeln [320]. Während selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) bei Frauen besonders prämenopausal eine höhere Wirksamkeit zeigen, die durch die günstigen Effekte von Östrogenen auf die serotonerge Neurotransmission diskutiert wird, scheinen Männer besser auf trizyklische Antidepressiva anzusprechen [310].

Zur Prävention depressiver Episoden sowie Stressreaktionen können der Einsatz von Ressourcen sowie effektive Bewältigungsstrategien (Coping) bei psychischen Belastungen beitragen. So ist bei Frauen eher die Selbstständigkeit im Haushalt und bei Männern die berufliche Rückkehr sowie die körperliche Leistungsfähigkeit ein wichtiges Ziel der Rekonvaleszenz. Frauen nutzen eher emotionsfokussierte Copingstrategien, während Männer handlungsorientiert reagieren (problemfokussiertes Coping) z. B. durch verstärkte sportliche Aktivität [308]. Auch psychoedukative, multimodale Konzepte zeigen Erfolg: So konnte in der SWITCHD-Studie bei Frauen nach koronarem Ereignis durch ein Behandlungskonzept mit Stressmanagement, kognitiver Restrukturierung und Entspannungsübungen das Überleben signifikant gesteigert werden [321].

11. Geschlechterspezifische Unterschiede in der Pharmakologie

Pharmakologische Eigenschaften von Arzneimitteln wie Aufnahme, Distribution im Körper, Aktivierung, Wirkung, Inaktivierung und Elimination können bei Frauen und Männern erheblich variieren. Bei Frauen können diese Faktoren unter anderem durch Geschlechtshormone beeinflusst werden. Üblicherweise wird bei den Dosierungen der meisten Medikamente nicht zwischen den Geschlechtern unterschieden. Geschlechterspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von kardiovaskulären Medikamenten beeinflussen allerdings deren Wirksamkeit und Sicherheit [322].

Bei Patientinnen ist häufig eine niedrigere Dosierung ausreichend, um eine effektive Wirkung zu erreichen und die Rate an Ereignissen zu reduzieren. Eine niedrigere effektive Dosis kann mit einer geringeren Nebenwirkungsrate und einer besseren Therapietreue einhergehen. Aus diesem Grund sollten zukünftig geschlechterspezifische Dosierungsempfehlungen evaluiert werden [323]. Hinzu kommt, dass Frauen häufiger als Männer Nahrungsergänzungsmittel und/oder rezeptfreie Medikamente einnehmen, die mit der verordneten Medikation interagieren können. In verschiedenen Datenbanken und Übersichtsartikeln konnten geschlechterspezifische Unterschiede in der Pharmakologie gezeigt werden [324,325,326,327,328]. Bei ca. einem Fünftel der untersuchten Medikamente wurden klinisch relevante geschlechterspezifische Aspekte beschrieben, bei einem weiteren etwa gleich großen Anteil sind keine geschlechterspezifischen Daten verfügbar [324].

Jede Art der Verabreichung ist mit einer geschlechterspezifischen Divergenz verbunden. So müssen z. B. bei der enteralen Einnahme zahlreiche Aspekte berücksichtigt werden (s. Tab. 1; [236, 237, 328,329,330,331,332,333,334]).

Tab. 1 Geschlechterspezifische Unterschiede in der Pharmakologie

Die verschiedenen hormonellen Phasen der Frau sind nur vereinzelt untersucht und erschweren den individuellen und optimalen pharmakologischen Einsatz. Für die Postmenopause sind eine weiter verlangsamte und reduzierte Resorption, Proteinbindung, Metabolisierung und Elimination beschrieben ([237, 331, 333]; Tab. 2 und 3).

Tab. 2 Geschlechterspezifische Unterschiede bei der hepatischen Metabolisierung und bei Transporterenzymen [330,331,332]
Tab. 3 Beispiele für Medikamente mit geschlechterspezifischen Besonderheiten [237, 328, 330,331,332,333]

12. Fazit

Trotz der fortschreitenden Erkenntnisse über geschlechterspezifische Unterschiede bei kardiovaskulären Erkrankungen sind Frauen in wissenschaftlichen Untersuchungen oft noch unterrepräsentiert und geschlechterspezifische Analysen werden nicht regelhaft ausgeführt. Die Gründe für die Unterrepräsentation sind vielschichtig, betreffen jedoch sämtliche Gebiete der klinischen Kardiologie wie klinisch-pharmakologische Studien, interventionelle Studien, Device-Studien und grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen. Gerade bei den häufig verwendeten In-vivo-Modellsystemen (Maus, Ratte) wird meist das männliche Geschlecht analysiert. Bei iPS-Zellen und anderen In-vitro-Systemen hingegen findet oftmals keine Differenzierung und damit geschlechterspezifische Analyse statt [335]. Um die geschlechtersensible Medizin weiter voranzubringen, sollte zukünftig eine ausreichende Anzahl von weiblichen Probanden eingeschlossen werden. Der Partizipations-Prävalenz-Quotient (PPR) berücksichtigt neben der absoluten Fallzahl auch die Häufigkeit der zu untersuchenden Erkrankung und dient zur Orientierung eines ausgewogenen Geschlechterverhältnisses.

Frauen sind bei Diagnosestellung kardiovaskulärer Erkrankungen älter und weisen mehr Komorbiditäten auf als Männer. Dies geht häufig mit einer erhöhten Komplikationsrate und Krankenhaussterblichkeit einher. Trotz der üblichen Standarddosierungen können einige Medikamente aufgrund von geschlechterspezifischen Unterschieden in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik unterschiedliche Wirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder Unverträglichkeiten bei Frauen und Männern aufweisen, was sich wiederum auf geschlechterspezifische Unterschiede in der Therapieadhärenz auswirken kann. Hier besteht noch Forschungsbedarf, um zukünftig die klinische Pharmakotherapie bei ausreichender Wirksamkeit noch sicherer zu machen.

Von entscheidender Bedeutung ist nicht nur Ärzte zum Thema Gendermedizin fort- und weiterzubilden, sondern auch Rettungspersonal und medizinisches Fachpersonal. Denn aufgrund einer initial fehlinterpretierten Einschätzung kann es zu prognostisch relevanten Zeitverzögerungen in der Diagnostik und Therapie kommen. Gendermedizinische Aspekte sollten daher zur verbesserten Versorgungsqualität, insbesondere bei interdisziplinär tätigen Teams wie in der Notfall- und Intensivmedizin, berücksichtigt werden.