Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags

  • kennen Sie die grobe phänotypische Kategorisierung von Epilepsieerkrankungen.

  • haben Sie einen Eindruck von den jeweiligen Inzidenzen und genetischen Hintergründen.

  • kennen Sie die diagnostische Ausbeute verschiedener genetischer Untersuchungsmethoden bei Epilepsieerkrankungen.

  • wissen Sie, für welche genetisch bedingten Epilepsieerkrankungen personalisierte Therapien oder zumindest Therapieansätze bestehen.

Hintergrund

Mehr als 50 Mio. Menschen weltweit und somit ca. 1 % der Allgemeinbevölkerung entwickeln im Laufe des Lebens eine Epilepsie. Hierbei finden sich zwei Altersgipfel: das frühe Kindes- und das hohe Erwachsenalter [1]. Damit einhergehend finden sich auch sehr unterschiedliche Ursachen, die zur Anfallsentstehung beim jeweiligen Individuum beitragen. Im hohen Erwachsenenalter stellen zerebrovaskuläre Ereignisse und Neoplasien die wichtigsten Auslöser von neu auftretenden epileptischen Anfällen dar, die folglich zumeist zu fokalen Epilepsien führen. Dagegen überwiegen im frühen Kindesalter die angeborenen – und somit genetischen – Ursachen, die neben (multi)fokalen insbesondere auch das Auftreten von generalisierten Epilepsien bewirken. Derartige primär-genetisch bedingte Epilepsien gehen zudem häufig mit weiteren neurologischen und/oder psychiatrischen Komorbiditäten einher.

Im Kindesalter grenzt man phänotypisch zudem die epileptischen Enzephalopathien („epileptic encephalopathies“, EE) ab, bei denen sich nach initial unauffälliger Entwicklung erst nach dem Auftreten erster epileptischer Anfälle eine Entwicklungsstörung manifestiert [2]. Es wird vermutet, dass die epileptische Aktivität selbst zur Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung beiträgt. Klinisch unterscheidet man hiervon jene Entwicklungsstörungen, bei denen sich epileptische Anfälle erst später im Verlauf manifestieren („developmental and epileptic encephalopathies“, DEE [2]). Genetisch erscheint die Unterscheidung von EE und DEE jedoch wenig hilfreich, da teils beträchtliche Überlappungen bestehen.

Aufgrund der ausgesprochen hohen genetischen Heterogenität von Epilepsien, einschließlich EE und DEE, war die ätiologische genetische Abklärung dieser Patienten lange Zeit sehr schwierig. Die Auswahl der zu verwendenden Antiepileptika beruhte und beruht noch immer größtenteils auf empirischen, teils individuellen Erfahrungen beim jeweiligen Phänotyp.

Genetische Architektur der Epilepsien

Schätzungsweise werden 70–80 % aller Epilepsien auf genetische Veränderungen zurückgeführt [3], wobei sowohl monogene als auch oligo- und polygene Faktoren eine Rolle spielen [4]. Vor allem den frühkindlichen Epilepsien, insbesondere den EE und DEE, liegen größtenteils monogene Veränderungen zugrunde, die beim betroffenen Individuum zumeist de novo auftreten [4, 5]. Autosomal-rezessive EE/DEE sind mit einem Anteil von lediglich ca. 6 % der genetisch aufgeklärten Fälle vergleichsweise selten [6]. Diese monogen bedingten Epilepsien können zusätzlich von modifizierenden Faktoren (exogen oder genetisch) beeinflusst werden, die bei einer familiären Variante unterschiedliche phänotypische Schweregrade der betroffenen Familienmitglieder bewirken können. So kann beispielsweise dieselbe SCN2A-Variante innerhalb derselben Familie einerseits zu benignen familiären Neugeborenanfällen und andererseits zu EE führen [7].

Verlässliche diagnostische genetische Untersuchungen sind bei Epilepsie derzeit nur für monogene Ursachen verfügbar [4].

Entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien

Die EE und DEE umschreiben eine sehr heterogene Gruppe von schweren Epilepsieerkrankungen im Neugeborenen‑, Säuglings- und Kindesalter. Diese gehen mit typischerweise therapieschwierigen epileptischen Anfällen, Entwicklungsstörung und geistiger Behinderung einher. Häufige Begleitsymptome sind Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie sowie Autismus-Spektrum- und andere Verhaltensstörungen. Auch komplexe Hirnfehlbildungen können vorkommen. Ohtahara-Syndrom, Epilepsie mit migrierenden fokalen Anfällen („epilepsy of infancy with migrating focal seizures“, EIMFS), West‑, Dravet‑, Lennox-Gastaut- und Landau-Kleffner-Syndrom sind Beispiele für klassische EE-/DEE-Formen. Auffällig ist die starke ätiologische Überlappung. So kann ein Ohtahara-Syndrom im Laufe der Zeit in ein West-Syndrom und später weiter in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen. Die genaue Inzidenz dieses Erkrankungsspektrums ist unklar, Schätzungen reichen jedoch bis 40 % aller sich im Kindesalter manifestierenden Epilepsien. Das West-Syndrom, das sich durch die Trias aus epileptischen Spasmen, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsstörung charakterisiert, gehört mit einer Inzidenz von 1:2400 Kindern im ersten Lebensjahr zu den mit Abstand häufigsten EE-/DEE-Formen [8]. Für das Dravet-Syndrom mit seinen typischen prologierten febrilen Anfällen beträgt die Inzidenz bis zum 6. Lebensjahr 1:22.000 [9].

In OMIM werden zahlreiche EE/DEE-Entitäten aufgeführt. Eine Auswahl der häufigsten Formen [5] findet sich in Tab. 1.

Tab. 1 Auswahl relevanter EIEE sowie zugehöriger Gene
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Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE [10]. Weitere epilepsieauslösende Krankheitsmechanismen beruhen auf der Beeinträchtigung von Enzymen oder Enzymmodulatoren, intrazellulären Signalkaskaden, Chromatinmodellierung, Zelladhäsion u.v.m. [3, 10]. Dennoch ist jeder einzelne dieser weiteren Mechanismen in der Gesamtheit der genetischen Epilepsieursachen selten [10].

Aufgrund ihrer ausgeprägten genetischen Heterogenität sind entwicklungsbedingte und/oder epileptische Enzephalopathien diagnostisch am besten durch Multigenanalysen zu erfassen, insbesondere durch Panel- bzw. Exomsequenzierung.

Fokale Epilepsien

Fokale Epilepsien stellen mit etwa 60 % den größten Anteil aller Epilepsieformen dar [11]. Trotz dramatischer Fortschritte in der hochauflösenden Bildgebung bleibt die morphologische Ursache einer fokalen Epilepsie in mehr als der Hälfte der Fälle ungeklärt [12, 13]. In einigen dieser MRT-unauffälligen Formen spielen genetische Ursachen bei der Epileptogenese eine wichtige Rolle. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst fokale Epilepsien, für die eine strukturelle Läsion im MRT nachweisbar ist, genetisch bedingt sein können. So weisen beispielsweise Patienten mit fokalen kortikalen Dysplasien gelegentlich Mutationen in Genen des „mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway“ auf [14, 15, 16, 17]. Auch die Analyse großer Stammbäume mit zahlreichen Betroffenen einer familiären fokalen Epilepsieform trug zur Identifikation diverser Gene bei. Neben solchen familiären Formen finden sich in diversen sporadischen Fällen mit unauffälliger Familienanamnese auch De-Novo-Varianten als Ursache von fokaler Epilepsie. Derzeit bekannte fokale Epilepsieformen mitsamt ihren genetischen Ursachen sind in Tab. 2 aufgelistet (Abb. 1).

Tab. 2 Auswahl von Genen, die mit größtenteils familiären fokalen Epilepsieerkrankungen assoziiert sind
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Abb. 1
figure 1

Die Zahl der identifizierten und in OMIM gelisteten Epilepsiegene hat v. a. dank der Hochdurchsatzsequenzierung in den letzten wenigen Jahren deutlich zugenommen. (Modifiziert nach Møller et al. 2019 [18]).

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Obwohl fokale Epilepsien den Großteil aller Epilepsieformen ausmachen, belaufen sich die mit ihnen assoziierten Gene derzeit auf kaum mehr als ein Dutzend (Tab. 2). Es ist daher oft von einer komplex-genetische Vererbung auszugehen. Nur wenige Studien befassten sich bislang mit der genetischen Heterogenität dieses Krankheitsspektrums. Zwei aktuellen Studien zufolge konnte in lediglich 2 von 251 bzw. 11 von 593 bislang ungelösten sporadischen oder familiären Fällen von fokaler Epilepsie eine ursächliche pathogene bzw. wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante gefunden werden, was einer diagnostischen Ausbeute von 0,8 % bzw. 1,85 % entspricht [19, 20]. Dies wirft die Frage auf, ob diese diagnostische Ausbeute den derzeit hohen Aufwand einer genetischen Abklärung in diesem breiten phänotypischen Spektrum rechtfertigt. Erschwerend kommt hinzu, dass einige genetische fokale Epilepsien auf somatischen Mosaiken beruhen und sich vorzugsweise durch eine Analyse betroffenen Gewebes (insbesondere des Hirns) und nicht ohne Weiteres im Blut nachweisen lassen [19].

Generalisierte Epilepsien

Genetische generalisierte Epilepsien („genetic generalized epilepsies“, GGE) machen etwa 30 % aller Epilepsien aus. Wie auch schon bei den fokalen Epilepsien sind bislang nur wenige Gene mit insbesondere familiären Formen dieses Krankheitsspektrums assoziiert, und für einen Großteil der GGE wird eine komplex-genetische Vererbung postuliert [21, 22].

Einige familiäre GGE gehen parallel mit einer Häufung von Fieberkrämpfen einher, die auch noch über die typische Altersspanne vom 6. Lebensmonat bis 5 Jahre hinaus persistieren können („generalized epilepsy with febrile seizures plus“, GEFS+).

Neben diesen seltenen monogenen GGE gibt es Kopienzahlveränderungen, die für GGE prädisponieren und in bis zu 3 % der GGE-Fälle detektiert werden können [22]. Insbesondere im Fall weiterer Komorbiditäten, wie etwa geistiger Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten etc., können genetische Ursachen gefunden werden.

Einige Formen von GGE mitsamt ihren derzeit bekannten monogenen Ursachen finden sich in Tab. 3 (Abb. 1).

Tab. 3 Auswahl von Genen, die mit größtenteils familiären generalisierten Epilepsieerkrankungen assoziiert sind, und Mikrodeletionsloci, die hierzu prädisponieren
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Diagnostik von Epilepsien

Klinische Maßnahmen

In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering. Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt. Mit der bildgebenden Untersuchung verhält es sich nur wenig anders. In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden [6]. Oft sind diese Befunde, wie etwa erweiterte Ventrikel, Atrophie, Balkenmangel, verzögerte Myelinisierung, Tumor etc., jedoch eher als Symptom denn als Ursache einer Epilepsieerkrankung aufzufassen.

Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit. Konkret konnten bei zumindest 16 von 384 Kindern (4,2 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie ursächliche Stoffwechselstörungen anhand von Laborparametern erkannt werden [6].

Konventionell genetische Diagnostik

Die klassische Karyotypisierung spielt in der genetischen Diagnostik von Epilepsien eine untergeordnete Rolle. Unter den zytogenetischen Epilepsiediagnosen, die nicht mit anderer Methodik einfacher bzw. besser identifiziert werden können, sind allenfalls sehr seltene Formen wie etwa das Ringchromosom 20 zu nennen.

Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden. Bei EE findet man in etwa 7,9 % der Fälle pathogene Kopienzahlveränderungen [23], generell bei Epilepsien des Kindesalters mit geistiger Behinderung sind sogar 16,1 % publiziert [24], während dies für GGE nur bei etwa 3 % der Betroffenen zutrifft [22].

Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Bei einigen Erkrankungen mit spezifischer Symptomatik jedoch kann die klinische Treffsicherheit in Bezug auf das ursächliche Gen beträchtlich sein. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens [25]. Solch spezifische Phänotypen mit vergleichsweise geringer genetischer Heterogenität sind im Alltag jedoch eher eine Ausnahme.

Hochdurchsatzsequenzierung

Die genetische Hochdurchsatzdiagnostik hat in den letzten Jahren zu einem dramatischen Wissenszuwachs geführt. Dieser ging auch in der Epilepsiegenetik mit einem deutlichen Anstieg der Zahl an Genen einher, die mit unterschiedlichsten Epilepsieformen assoziiert werden konnten ([18]; Abb. 1).

Insbesondere die Paneldiagnostik findet in der Epilepsiegenetik breite Anwendung. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18–48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“ [26, 27, 28, 29, 30]. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 % [27, 28, 29]. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. So ergibt sich bei neonatalen bzw. frühinfantilen EE/DEE mit >60 % eine überdurchschnittlich hohe Aufklärungsrate [28, 31, 32].

Je nach Anbieter variieren Epilepsie-Panels jedoch in Gengehalt und Größe beträchtlich [5]. Trotz der ausgeprägten Heterogenität gibt es wenige Gene, die bei genetisch bedingten Epilepsien rekurrent mutiert sind. Allen voran sind hier SCN1A, SCN2A und KCNQ2 zu nennen [5, 29].

Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25–44 % der Fälle [33]. Bislang konnten hiermit in Epilepsiepatienten 33 Gene identifiziert werden, welche gegenüber Kontrollen signifikant häufiger De-novo-Varianten aufwiesen ([5]; Tab. 4).

Interessanterweise zeigte sich, dass das Mutationsspektrum von Patienten mit Entwicklungsstörung und unspezifischer Epilepsie sehr ähnlich war zu jenem von Patienten mit spezifischer EE/DEE. Jedoch gab es wiederum einen deutlichen Unterschied zum Mutationsspektrum der Patienten mit Entwicklungsstörung ohne Epilepsie [5]. Je nachdem, ob zusätzlich eine Epilepsie vorliegt oder nicht, scheinen genetisch bedingte Entwicklungsstörungen somit auf unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen zu sein.

Tab. 4 Gene, die einen signifikanten „de novo burden“ bei Entwicklungsstörungen mit Epilepsie aufweisen (Heyne et al. [5])
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Gegenüber der Exomsequenzierung ermöglicht die Genomsequenzierung es, in nur einigen wenigen zusätzlichen Prozent der ungelösten Epilepsiefälle eine Diagnose zu stellen [34].

„Precision-medicine“-Ansätze bei Epilepsien

Neben diagnostischer Sicherheit sowie Aussagen zu Prognose und Wiederholungsrisiko steht bei genetisch bedingten Epilepsien immer mehr die Frage nach therapeutischen Konsequenzen im Raum.

Für einige der häufigen genetisch bedingten Epilepsien gibt es eindeutige Nachweise von Wirksamkeit, Wirkungslosigkeit oder gar Kontraindikation verschiedener antiepileptischer Therapien. Diese Evidenz führte zu klaren Behandlungsempfehlungen, welche Behandlung indiziert bzw. kontraindiziert ist, ganz gleich, ob es sich dabei um eine EE/DEE oder eine benigne familiäre Epilepsieerkrankung handelt (Tab. 5).

Tab. 5 Auswahl von Genen, für die individualisierte Therapiekonsequenzen bekannt bzw. für die Therapieansätze aufgrund von Behandlungserfolgen auf niedriger Evidenzbasis belegt sind
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Insgesamt lagen bei 1942 Patienten mit Entwicklungsstörung und Epilepsie 5,3 % aller De-novo-Varianten in Genen, für die evidenzbasierte personalisierte therapeutische Konsequenzen bekannt sind. Auf die weiter oben genannten 33 Gene bezogen, die signifikant mit Epilepsie assoziiert sind, ergibt dies sogar 27,8 % [5]. Die Überführung personalisierter Therapieansätze bei genetisch bedingten Epilepsien in die klinische Routine ist somit in greifbarer Nähe.

Fazit für die Praxis

  • Unter den Epilepsieerkrankungen haben insbesondere die entwicklungsbedingten und/oder epileptischen Enzephalopathien häufig monogene Ursachen.

  • Von allen genetischen und klinischen Untersuchungsmethoden erzielt die Hochdurchsatzsequenzierung (Panel- oder Exomsequenzierung) mit Abstand die höchste diagnostische Ausbeute.

  • Einige Ionenkanalerkrankungen lassen sich durch gezielte Modifikation des jeweiligen Ionenflusses individualisiert therapeutisch behandeln.