Zusammenfassung
Hintergrund und Methoden
Lipodystrophien sind sehr seltene Erkrankungen, die durch einen Mangel oder eine Fehlverteilung an subkutanem Fettgewebe charakterisiert sind. Zudem können Stoffwechselveränderungen wie Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie und Fettlebererkrankung daraus resultieren. Aufgrund ihrer Seltenheit und ihrer großen Heterogenität sowohl bezüglich der Genese als auch bezüglich des Phänotyps werden Lipodystrophie-Erkrankungen oft sehr spät diagnostiziert.
Im vergangenen Jahr wurde durch mehrere Fachgesellschaften eine gemeinsame Praxisleitlinie erstellt, die die aktuelle Grundlage für die Diagnostik und Versorgung von Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen darstellt. Nicht berücksichtigt in dieser Leitlinie sind Patienten, die aufgrund einer Humanes Immundefizienz-Virus(HIV)-Erkrankung oder einer Medikamentennebenwirkung eine Lipodystrophie entwickelt haben. Die in der vorliegenden Arbeit dargestellten Empfehlungen wurden auf der Grundlage dieser Praxisleitlinie verfasst und an die Situation in Deutschland angepasst. Sie sollen dazu beitragen, den Weg zur klinischen und molekulargenetischen Diagnosestellung bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen zu verkürzen und damit auch die Therapieergebnisse zu verbessern.
Ergebnisse und Schlussfolgerung
Lipodystrophie-Erkrankungen werden in angeborene und erworbene Formen eingeteilt. Zudem unterscheidet man auf der Basis des Ausmaßes des Fettgewebsverlustes partielle und generalisierte Lipodystrophien. Die Diagnosestellung erfolgt klinisch (Anamnese, Beschreibung des klinischen Phänotyps, Familienanamnese, Labor). Bei Verdacht auf eine familiäre Form kann die Diagnostik ggf. durch eine genetische Untersuchung ergänzt werden. Bei einem großen Teil der Lipodystrophie-Erkrankungen wird eine jährliche Untersuchung auf Folgeerkrankungen (Diabetes, Dyslipidämie, Leber‑, Nieren- und Herzerkrankungen) empfohlen. Die Grundlage für die Behandlung der metabolischen Folgen bei Lipodystrophie-Erkrankungen ist eine spezielle Ernährungstherapie. Als spezifische Therapie steht – speziell für Patienten mit generalisierter Lipodystrophie sowie für einzelne Patienten mit partieller Lipodystrophie und einem erniedrigten Serum-Leptinspiegel – die Behandlung mit humanem rekombinantem Leptin (Metreleptin) zur Verfügung. Zusätzlich können andere, nicht spezifische Therapieansätze helfen, die Folgeerkrankungen der Lipodystrophie zu behandeln (z. B. Metformin bei Diabetes, Statine oder Fibrate bei Hyperlipidämie).
Abstract
Objective and methods
Lipodystrophy comprises a group of rare disorders sharing the symptom of subcutaneous adipose tissue loss or maldistribution. Moreover, metabolic dysfunctions such as diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, and non-alcoholic fatty liver disease can result from this. Because of the rarity and heterogeneity of the disease, and both the origin and the phenotype, diagnosis of lipodystrophy is often delayed. Last year, several societies published a practice guideline that summarizes current knowledge of the diagnosis and management of patients with lipodystrophy syndromes. Patients who have developed lipodystrophy because of HIV or medication-induced side effects are not included in the guideline. The recommendations described in the current report were compiled based on this practice guideline and have been adapted to the situation in Germany. They play a part in reducing the time to clinical and molecular genetic diagnosis in patients with lipodystrophy syndromes and thus improving the treatment results..
Results and conclusion
Lipodystrophy syndromes may be of acquired or inherited origin. Depending on the pattern and extent of fat loss, partial and generalized lipodystrophies are distinguished. The diagnosis is made by clinical evaluation of medical history, description of the clinical phenotype, family history, and laboratory results. If familial lipodystrophy is suspected, genetic testing may help to confirm the diagnosis. Annual screening for complications of lipodystrophy (diabetes, dyslipidemia, hepatic steatosis, renal insufficiency, heart disease) is recommended in a large proportion of lipodystrophy patients. The basis for the treatment of the metabolic consequences of lipodystrophy syndromes is special nutritional therapy. Treatment with recombinant human methionyl leptin (metreleptin) is available specifically for patients with generalized lipodystrophy and for individual patients with partial lipodystrophy and hypoleptinemia. In addition, other nonspecific treatment approaches may help to treat the complications of lipodystrophy (e. g., metformin treatment for diabetes, statins or fibrates for hyperlipidemia).
Einleitung
Unter dem Begriff Lipodystrophie werden ätiologisch unterschiedliche Erkrankungen zusammengefasst, die zu einem Verlust subkutanen Fettgewebes führen, ohne dass eine Katabolie vorliegt. Mit Ausnahme der Humanes Immundefizienz-Virus(HIV)-assoziierten Lipodystrophien handelt es sich um sehr seltene Erkrankungen. Im vorliegenden Artikel wird ausschließlich auf die nicht HIV-assoziierten Lipodystrophien eingegangen.
Lipodystrophien können auf verschiedene Weise eingeteilt werden – nach der Ätiologie des Fettgewebsverlustes (genetisch oder erworben) und nach Ausbreitung und Ausmaß des Fettgewebsverlustes. Hier unterscheidet man generalisierte und partielle Formen. Bei den generalisierten Lipodystrophien betrifft der Verlust des subkutanen Fettgewebes den gesamten Körper, während bei partiellen Formen nur Teile des Körpers betroffen sind. Insgesamt unterscheidet man somit vier wesentliche Kategorien: die kongenitale generalisierte Lipodystrophie (CGL), die familiäre partielle Lipodystrophie (FPLD), die erworbene generalisierte Lipodystrophie (AGL) und die erworbene partielle Lipodystrophie (APL; Abb. 1). Des Weiteren wurden Lipodystrophien auch im Rahmen komplexer genetischer Erkrankungen wie des SHORT-Syndroms oder verschiedener Progeroid-Syndrome beschrieben (Tab. 1).
Die einzelnen unterschiedlichen Lipodystrophieformen weisen unterschiedliche Komorbiditäten (wie Kardiomyopathien oder Fehlbildungen) auf (Tab. 2). Allen gemeinsam ist die metabolische Einschränkung durch das fehlende Fettgewebe, dessen Ausprägung je nach Subtyp variiert. Da das Fettgewebe als Puffer für mit der Nahrung aufgenommene Fette fehlt, entwickeln die Patienten oft schwerste Hypertriglyzeridämien, die bis hin zu einer akuten Pankreatitis führen können [2]. Des Weiteren besteht das Risiko von vaskulären Komplikationen inklusive frühzeitiger koronarer Herzerkrankung und Myokardinfarkte, welche häufige Mortalitätsursachen bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen darstellen [3]. Zusätzlich führt der Verlust an subkutanem Fettgewebe zu einer ektopen Einlagerung von Fett in verschiedene Organe. Es resultieren daraus Komplikationen wie Insulinresistenz, Diabetes mellitus, polyzystisches Ovarsyndrom und nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD; [2]). Die NAFLD kann im weiteren Verlauf zu einer Leberzirrhose mit dem Risiko einer Oesophagusvarizenblutung und der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms führen [4, 5].
Verstärkt werden die metabolischen Komplikationen durch einen Mangel an dem hauptsächlich im Fettgewebe produzierten Hormon Leptin.
Neben seiner Funktion als Sättigungshormon hat Leptin auch einen starken Einfluss auf die metabolische Stoffwechsellage, wie z. B. Dyslipidämie und Fettleber [6,7,8]. Zusätzlich wirkt Leptin permissiv auf die Pubertätsentwicklung. Daher können bei Patienten mit ausgeprägtem Leptinmangel auch eine verzögerte Pubertät bzw. Fertilitätsstörungen auftreten [9].
Im Folgenden werden die Subgruppen der Lipodystrophie-Erkrankungen detailliert vorgestellt.
Angeborene Lipodystrophien
Kongenitale generalisierte Lipodystrophie (CGL, Berardinelli-Seip-Syndrom)
Hierbei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Bei den Patienten fehlt das subkutane Fettgewebe fast vollständig [10,11,12]. Dadurch treten Muskulatur und Venenzeichnung verstärkt hervor. Der Fettgewebsverlust ist bereits im Neugeborenenalter auffällig. Durch die schwere Insulinresistenz entsteht eine Acanthosis nigricans. Die ektope Einlagerung von Triglyzeriden und freien Fettsäuren in Leber und Milz führt zur Hepato- und Splenomegalie. Zudem leiden Patienten unter einer ausgeprägten Hyperphagie [10,11,12]. Schwere metabolische Komplikationen wie Diabetes mellitus, Pankreatitis, nicht alkoholische Steatohepatitis und Leberzirrhose treten oft bereits frühzeitig auf [11, 12]. Entsprechend der betroffenen Gene unterscheidet man verschiedene Untergruppen der CGL mit jeweils unterschiedlicher klinischer Ausprägung ([10, 13,14,15]; Tab. 1).
Familiäre partielle Lipodystrophie (FPLD)
Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen der Fettgewebsverlust nur Teile des Körpers betrifft. Der Erbgang ist meist autosomal-dominant, in seltenen Fällen ist auch eine autosomal-rezessive Vererbung beschrieben worden. In der Kindheit besteht noch eine normale Körperfettverteilung. Der Fettgewebsverlust beginnt üblicherweise in der Pubertät und tritt vor allem an den unteren Extremitäten, der Hüft- und Gesäßregion auf [12]. Je nach Subtyp der Erkrankung kommt es teilweise auch zu einer Vermehrung von subkutanem Fettgewebe im Gesicht, am Hals und im Nacken. Intraabdominell findet sich vermehrt viszerales Fettgewebe. Es resultiert daraus ein cushingioder Habitus.
Stoffwechselkomplikationen im Sinne eines Diabetes mellitus und einer Hypertriglyzeridämie treten häufig erst im Erwachsenenalter auf [16]. Patienten mit einer FPLD haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko [17].
Molekulare Pathogenese der angeborenen Lipodystrophien
Die derzeit bekannten lipodystrophieassoziierten Gene sind in Tab. 1 zusammengefasst. Einige der in die Pathogenese der Lipodystrophie involvierten Gene spielen eine zentrale Rolle in der Triglyzeridsynthese und Adipozytendifferenzierung. So kodiert das 1-Acylglycerol-3-Phosphat O-Acyltransferase 2 (AGPAT2)-Gen für das Enzym 1‑Acylglycerol-3-Phosphat O-Acyltransferase 2, das einen wesentlichen Schritt der Biosynthese von Triglyzeriden und Phospholipiden aus Glycerol-3-Phosphat katalysiert [5]. Bei pathologisch reduzierter AGPAT2-Aktivität resultiert eine verminderte Triglyzerid- und Phospholipidbiosynthese in den Adipozyten [5].
Das von BSCL2 kodierte Protein Seipin ist an der Formation von Lipidtröpfchen und der Adipozytendifferenzierung beteiligt. Das Fehlen von BSCL2 führt zu einer mangelnden Induktion von für die Lipogenese wichtigen Transkriptionsfaktoren und Enzymen wie sterol regulatory element-binding protein (SREBP1c), AGPAT2 und Lipin1 [5, 18, 19].
PTRF kodiert für Cavin1, ein Protein, das für die Formation von Caveolae – kleiner Invaginationen der Plasmamembranen, die unter anderem für Endozytose, Cholesteroltransport und Signaltransduktion verantwortlich sind – essenziell ist [13].
Durch Mutationen in den genannten Genen kommt es zu einer Akkumulation von Triglyzeridvorstufen, zur verminderten Bildung und verminderten Einlagerung von Triglyzeriden in Adipozyten und somit durch eine gestörte Lipogenese zur Lipodystrophie.
Andere mit Lipodystrophie assoziierte Gene sind wichtig bei der Bildung der nukleären Lamina. LMNA kodiert für Lamin A und C. Diese stellen als Intermediärfilamente essenzielle Bausteine der nukleären Lamina dar. Sie stabilisieren die Kernhülle und interagieren mit verschiedenen Kernmembranproteinen [5, 20]. Die Zink-Metalloproteinase (ZMPSTE24) ist verantwortlich für die posttranslationale Umwandlung von Prelamin in Lamin [21]. Ein ZMPSTE24-Mangel führt zu einer Ansammlung von zytotoxischem farnesylierten Prelamin A in den Zellen [21]. Auch das Genprodukt von BANF1 ist am Aufbau der Kernhülle beteiligt und interagiert mit Lamin A [22]. Mutationen in LMNA, ZMPSTE24 und BANF1 schwächen die Struktur und Integrität der Kernhülle und führen letztlich zu einer verfrühten Apoptose der Adipozyten [5].
Auch Mutationen in PPARG oder AKT2 wurden bei Patienten mit Lipodystrophie beschrieben. PPARγ ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, der für eine normale Adipogenese erforderlich ist. AKT2 kodiert für eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die vorwiegend in insulinsensitiven Geweben exprimiert wird und eine Rolle bei der Postrezeptor-Insulinsignaltransduktion (z. B. Inhibition der Lipolyse) spielt. Zudem ist AKT2 in die Adipozytendifferenzierung involviert [23]. Entsprechende Mutationen in PPARG oder AKT2 bedingen eine Lipodystrophie durch Störung der Adipozytenreifung [5, 23,24,25].
Erworbene Lipodystrophien
Erworbene generalisierte Lipodystrophie (AGL, Lawrence-Syndrom)
Die meisten Patienten mit AGL verlieren Fettgewebe am gesamten Körper einschließlich des Baufettes an Hand- und Fußsohlen [2]. Allerdings ist das Ausmaß des Fettgewebsverlustes individuell variabel [5]. Bei manchen Patienten bleiben Fetteinlagerungen im Knochenmark und das intraabdominelle Fettgewebe vom Fettgewebsverlust verschont. Der Fettgewebsverlust zieht sich häufig über mehrere Monate bis Jahre, kann aber auch schneller ablaufen [2]. Es kann sein, dass im Bereich des Gesichts und des Halses Fettgewebe bestehen bleibt. Die Erkrankung tritt bei Frauen dreimal häufiger auf als bei Männern. Die Krankheit beginnt meist im Kindesalter oder in der Adoleszenz, kann aber in jedem Lebensalter auftreten [2]. Die meisten Patienten leiden unter teils schweren metabolischen Komplikationen. Die exakte Pathogenese des Fettgewebsverlustes ist unklar. Es besteht eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen und Pannikulitiden [2, 26, 115].
Erworbene partielle Lipodystrophie (APL, Barraquer-Simons-Syndrom)
Bei dieser Form der Lipodystrophie schreitet der Fettgewebsverlust in kraniokaudaler Richtung fort. Zuerst geht Fettgewebe im Gesicht und am Hals verloren, später auch an den Armen und am Rumpf. Typischerweise bleibt das subkutane Fettgewebe an den unteren Extremitäten und in der Gesäßregion erhalten. Hier kommt es sogar zu einer vermehrten Akkumulation von Fettgewebe [27]. Der Erkrankungsbeginn liegt meist im Kindesalter oder in der Adoleszenz. Frauen sind von der Erkrankung häufiger betroffen als Männer. Das Geschlechtsverhältnis beträgt 4:1. Metabolische Komplikationen wie Hypertriglyzeridämie, Insulinresistenz oder Diabetes mellitus treten bei dieser Form der Lipodystrophie deutlich seltener auf als bei anderen Lipodystrophieformen [27]. Ebenso wie bei der AGL findet sich bei der erworbenen partiellen Lipodystrophie eine Assoziation mit Autoimmunerkrankungen. Hier sind insbesondere die membranoproliferative Glomerulonephritis und der systemische Lupus erythematodes zu nennen [27]. Zudem wurde bei vielen Betroffenen eine niedrige Serum-Komplementfaktor 3 (C3)-Konzentration gemessen. Teils konnte auch der C3-Nephritis-Faktor nachgewiesen werden [27].
Diagnostik der Lipodystrophie-Erkrankungen
Wesentlich für die Diagnosestellung sind die Anamnese und die klinische Untersuchung. Zudem ist die Durchführung einer Körperzusammensetzungsmessung hilfreich. Des Weiteren sollte eine Labordiagnostik zur Beurteilung des metabolischen Status erfolgen. Eine molekulargenetische Untersuchung ist bei Verdacht auf das Vorliegen einer familiären Form der Lipodystrophie angeraten, während bei erworbenen Lipodystrophien eine Autoantikörperbestimmung und Untersuchung der Serum-Komplementspiegel sinnvoll ist.
Klinische Diagnosestellung
Hinweise auf das Vorliegen einer Lipodystrophie sind eine lokale oder generalisierte Verminderung oder das Fehlen von subkutanem Fettgewebe. Der Phänotyp kann allerdings, insbesondere bei der partiellen Lipodystrophie, stark variieren und wenig prägnant sein. Unterstützend können neben der Inspektion verschiedene andere anthropometrische Methoden herangezogen werden, z. B. die Kaliprometrie, die bioelektrische Impedanzanalyse, die duale Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) oder die Fettgewebsquantifizierung mittels MRT [28]. Bei Männern ist die Diagnosestellung häufig erschwert durch den physiologisch niedrigeren Anteil an Körperfettgewebe. Zudem sind die metabolischen Komplikationen bei Männern im Allgemeinen weniger stark ausgeprägt. Da die Bestimmungsmethoden für die Serum-Leptinkonzentration noch nicht standardisiert sind und es insbesondere bei der partiellen Lipodystrophie eine Überlappung der Leptinkonzentration im Serum zwischen Lipodystrophiepatienten und der Normalpopulation gibt, ist die Bestimmung des Serum-Leptinspiegels für die Diagnosestellung der Lipodystrophie nicht hilfreich.
Differentialdiagnosen
Differentialdiagnostisch muss insbesondere eine HIV-assoziierte Lipodystrophie bzw. ein HIV-assoziiertes Wasting-Syndrom ausgeschlossen werden. Zudem sollten andere Ursachen eines Fettgewebs- bzw. Gewichtsverlustes in Betracht gezogen werden. Insbesondere sind dies Gewichtsverluste im Rahmen einer malignen Erkrankung, chronischer Infektionskrankheiten, einer Malnutrition oder einer Anorexia nervosa. Auch ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus kann zu einer Gewichtsreduktion durch osmotische Diurese führen. Zudem findet sich bei einem schlecht eingestellten Diabetes mellitus wie bei der Lipodystrophie auch häufig eine Hypertriglyzeridämie. Eine weitere Differentialdiagnose der generalisierten Lipodystrophie ist die Akromegalie, da bei den Patienten häufig Akromegaliezeichen vorliegen. Bei Patienten mit familiärer partieller Lipodystrophie wird aufgrund ihres Phänotyps oftmals Hypercortisolismus fehldiagnostiziert.
Bestimmung des Lipodystrophiesubtyps
Für die genaue Klassifizierung der Erkrankung ist die Bestimmung des Subtyps erforderlich. Die meisten Lipodystrophie-Erkrankungen zeigen eine charakteristische Ausbreitung des Fettgewebsverlustes. Typischerweise ist bei der AGL das subkutane Fettgewebe im Kleinkindesalter noch vorhanden, während der Fettgewebsverlust bei Patienten mit CGL bereits im Säuglingsalter auffällt. Zur Differenzierung können hier z. B. Fotografien des Patienten aus der frühen Kindheit herangezogen werden. Jedoch besteht teils eine individuelle Variation auch hinsichtlich des Beginns und der Ausprägung des Fettgewebsverlustes, was die Diagnosestellung erschweren kann.
Die Erhebung einer ausführlichen Familienanamnese ist erforderlich, um eine familiäre von einer erworbenen Lipodystrophie zu differenzieren. Allerdings muss bei unauffälliger Familienanamnese auch die Möglichkeit einer De-novo-Mutation in Erwägung gezogen werden. Das gleichzeitige Vorliegen einer Autoimmunerkrankung spricht für eine erworbene Lipodystrophie [2, 12, 26, 27, 29, 30]. Der C3-Nephritis-Faktor und niedrige Konzentrationen des Serum-Komplementfaktors C3 können bei Patienten mit APL nachgewiesen werden (Abb. 2).
Molekulargenetische Diagnostik
Bei Verdacht auf eine genetische Ursache der Lipodystrophie ist eine molekulargenetische Diagnostik angezeigt. Diese kann entweder konventionell (Sanger-Sequenzierung und ggf. multiplexe ligationsabhängige Sondenamplifikation [MLPA]) mittels Krankheitsgenanalyse oder mittels Hochdurchsatzsequenzierung (Genpanel) durchgeführt werden. Exom- oder Genomsequenzierungen bleiben zzt. Forschungsfragen vorbehalten (z. B. familiäre Lipodystrophie, aber keine Mutation in einem der bekannten Krankheitsgene). Die genetische Untersuchung von Familienmitgliedern ist zur Beurteilung des Trägerstatus sinnvoll und kann zudem bei der Diagnose subtiler Lipodystrophiephänotypen helfen. Dies betrifft insbesondere Mutationen in Genen, die eine nur sehr milde phänotypische Variante der Lipodystrophie hervorrufen, [31, 32] oder die klinische Diagnosestellung bei Männern, die sich, wie oben beschrieben, schwieriger gestalten kann [33]. Insbesondere bei Lipodystrophie-Erkrankungen, die mit potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen wie Kardiomyopathien einhergehen, ist ein genetisches Screening von Familienmitgliedern angeraten.
Untersuchungen zur Diagnostik von Begleit- und Folgeerkrankungen
Grundsätzlich sollten Patienten mit einer Lipodystrophie-Erkrankung auf das Vorliegen eines Diabetes mellitus, einer Dyslipidämie, einer Fettlebererkrankung, einer kardiovaskulären Erkrankung und auf Störungen der Fertilität untersucht werden. Eine Ausnahme hierbei sind die Patienten mit APL, da bei ihnen ein relativ niedriges Risiko für das Vorliegen von Stoffwechselveränderungen vorliegt. Hier sollte die klinische Bewertung Grundlage für die diesbezügliche Diagnostik sein. Im folgenden Abschnitt wird auf die einzelnen Komorbiditätsuntersuchungen genauer eingegangen.
Außer den genannten Begleit- bzw. Folgeerkrankungen gibt es weitere, die oft spezifisch für einzelne Subtypen der Lipodystrophie-Erkrankungen sind. Diese werden hier nicht näher behandelt.
Diabetes mellitus
Ein Diabetes-Screening sollte jährlich durchgeführt werden, auf der Basis der Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG). Patienten mit AGL können zusätzlich zu einer deutlichen Insulinresistenz einen Typ 1 Diabetes mellitus entwickeln [34].
Dyslipidämie
Die Serum-Triglyzeridspiegel sollten mindestens 1 × jährlich nüchtern bestimmt werden. Beim Auftreten von abdominellen Schmerzen oder sich schnell entwickelnden Xanthomen sollten ebenfalls die Triglyzeridspiegel gemessen werden. Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin im Serum sollten ebenfalls jährlich ab einem Alter von zehn Jahren bestimmt werden.
Lebererkrankungen
Die Serumspiegel von Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase sollten jährlich bestimmt werden. Eine Ultraschalluntersuchung der Leber sollte bei Diagnosestellung und im weiteren Verlauf regelmäßig durchgeführt werden. Eine Leberbiopsie ist nur dann durchzuführen, wenn hierfür eine klare klinische Indikation vorliegt.
Als Ergänzung zur körperlichen Untersuchung können der Ultraschall und die Elastographie dazu verwendet werden, die Größe von Leber und Milz zu dokumentieren, den Schweregrad der Leberverfettung und ggf. der Fibrose zu bestimmen und Hinweise für eine portale Hypertension zu finden. Patienten mit der Diagnose CGL2 haben ein hohes Risiko für eine frühmanifeste Leberzirrhose. Patienten mit einer AGL können auch eine Autoimmunhepatitis zusätzlich zu einer Fettlebererkrankung entwickeln [29].
Fertilität
Je nach klinischem Befund sollten die Gonadotropine und die Sexualhormone im Serum bestimmt und eine Ultraschalluntersuchung der Gonaden durchgeführt werden.
Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine regelmäßige Dokumentation des Pubertätsstadiums nach Tanner durchgeführt werden.
Bei Kindern mit generalisierter Lipodystrophie wurden eine frühe Adrenarche, eine echte Pubertas präcox und auch ein hypogonadotroper Hypogonadismus beschrieben. Bei Frauen mit Lipodystrophie-Erkrankungen findet man gehäuft eine Oligo- oder Amenorrhoe, eine verminderte Fertilität und ein polyzystisches Ovarsyndrom.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Der Blutdruck sollte regelmäßig gemessen werden.
Bei Patienten mit CGL und bei Patienten mit einem Progeroid-Syndrom sollten jährlich ein EKG und ein Echokardiogramm durchgeführt werden. Bei Patienten mit FPLD und AGL sollte dies bei Diagnosestellung und dann nach klinischer Indikation erfolgen.
Bei Patienten mit Progeroid-Syndromen und FPLD2 mit manifester Kardiomyopathie sollten weiterführende Untersuchungen zum Vorliegen einer kardialen Ischämie und kardialer Rhythmusstörungen erwogen werden.
Bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen findet man bereits im Kindesalter und dann häufig im Erwachsenenalter eine arterielle Hypertension [35]. Bei Patienten mit CGL4, atypischen Progeroid-Syndromen und FPLD2 auf der Basis einer Lamin-A-Mutation wurden Kardiomyopathien, kardiale Veränderungen mit ischämischer Herzerkrankung, Arrhythmien und plötzliche Todesfälle beschrieben [1, 32, 36,37,38,39,40,41,42,43].
Nierenerkrankungen
Die Eiweißausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin oder der Quotient aus Protein zu Kreatinin im Spontanurin sollte regelmäßig, z. B. 1 × jährlich bestimmt werden.
Das Vorliegen einer Proteinurie ist häufig [44]. Eine Nierenbiopsie sollte durchgeführt werden, wenn dies klinisch indiziert ist. Der histologische Befund kann eine diabetische Nephropathie zeigen, eine fokal segmentale Glomerulosklerose (dies speziell bei Patienten mit CGL; [44]) oder eine membranoproliferative Glomerulonephritis (speziell bei Patienten mit APL; [27]).
Tumorerkrankungen
Bei Patienten mit AGL wurden Lymphome, speziell periphere T‑Zell-Lymphome mit einer Prävalenz von ca. 7 % beschrieben [2, 45]. Daher ist es ratsam, regelmäßig die Haut sowie den Lymphknotenstatus zu untersuchen.
In einer eigenen Untersuchung konnten wir eine Sonderform der generalisierten Lipodystrophie bei drei Patienten mit einem pilozystischen Astrozytom evtl. als paraneoplastische Manifestation beschreiben [46]. Interessanterweise haben diese Patienten nach effektiver Tumortherapie Körperfettmasse dazugewonnen. Daraus schließen wir, dass ein Screening auf das Vorliegen von Hirntumoren bei Kindern mit atypischer CGL oder idiopathischer AGL sinnvoll wäre.
Spezielle Progeroid-Syndrome (z. B. Bloom- und Werner-Syndrom) haben ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen (s. a. Tab. 2 im Supplement der englischsprachigen Originalarbeit [47]).
Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen
Die aktuellen Behandlungsempfehlungen zielen darauf ab, den Folgeerkrankungen von Lipodystrophie-Erkrankungen vorzubeugen oder ihre Ausprägung zu mildern. Eine Heilung von einer Lipodystrophie-Erkrankung gibt es nicht, da eine Herstellung oder Wiederherstellung des nicht vorhandenen Fettgewebes bislang nicht möglich ist.
Ernährungstherapie
Insgesamt ist festzuhalten, dass die Grundlage einer Therapie der metabolischen Folgen von Lipodystrophie-Erkrankungen eine Ernährungstherapie ist. Detaillierte Empfehlungen für spezielle Diäten können bei Lipodystrophie-Erkrankungen allerdings nicht ausgesprochen werden, da die Literatur und klinische Erfahrung hierzu begrenzt sind. Die Patienten sollten zunächst einmal auf eine ausgeglichene Nahrungszufuhr achten, entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
Mit einer hypokalorischen Ernährung können die Stoffwechselveränderungen verbessert werden. Die Zufuhr von Zucker sollte reduziert oder ganz darauf verzichtet werden. Fette mit einfach ungesättigten Fettsäuren und Omega-3-Fettsäuren sowie Nahrungsmittel mit hoher Ballaststoffdichte sind zu bevorzugen. Eine Indikation für eine im Fettgehalt extrem erniedrigte Diät (very low fat diet, <20 g) besteht bei Patienten mit akuter Pankreatitis nach der therapeutischen Nüchternphase. Bei Säuglingen mit einer ausgeprägten Hypertriglyzeridämie können Formula-Diäten mit mittelkettigen Triglyzeriden wirksam eingesetzt werden [48, 49].
Leider zeigen Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen und ausgeprägtem Mangel an Fettgewebe, also vor allem die Patienten mit den generalisierten Formen, eine ausgeprägte Hyperphagie wegen des vorhandenen Leptinmangels. Bei diesen Patienten ist eine hypokalorische Ernährung zur Verbesserung der Stoffwechselsituation [50] aufgrund des Leptinmangels auf längere Sicht nicht einfach zu erreichen.
Bei wachsenden Kindern sollte die Energiezufuhr nur so weit reduziert werden, dass sichergestellt ist, dass dadurch keine schwerwiegende Wachstumsstörung ausgelöst wird. Insbesondere für Kleinkinder und für junge Kinder sollte ein spezieller Diätplan durch eine erfahrene Ernährungsberaterin ausgearbeitet werden. Dabei ist zu beachten, dass das Längen-Soll-Gewicht oder Referenzwerte für den Body-Mass-Index keine angemessenen Bezugsgrößen für Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen sind, da ihre Körperzusammensetzung stark von der normalen abweicht. Bei Kindern mit Lipodystrophie ist daher ein niedriges Gewicht bezogen auf die Größe akzeptabel, solange das Größenwachstum altersentsprechend bleibt. Es ist sogar gefährlich, bei jüngeren Kindern das Ziel eines Normalgewichts zu verfolgen, da eine Überfütterung die metabolischen Folgeerkrankungen und die Entwicklung der Fettlebererkrankung verstärkt.
Bewegungstherapie
Durch intensive körperliche Bewegung kann bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen eine Verbesserung der metabolischen Veränderung erreicht werden. Daher sollten die Patienten ermutigt werden, sich regelmäßig zu bewegen und Ausdauersport zu treiben, sofern keine speziellen Kontraindikationen bestehen.
Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen, die eine Kardiomyopathie als Begleiterkrankung aufweisen, sollten bevor sie an einem Sportprogramm teilnehmen, eine Herzuntersuchung durchführen lassen. Diese Patienten sollten grundsätzlich anstrengende Sportarten vermeiden. Kontaktsportarten sind von Patienten mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie sowie von Patienten mit CGL und Knochenzysten zu vermeiden.
Therapie mit Metreleptin
Bei Patienten mit generalisierter Lipodystrophie ist eine Hormonersatztherapie mit Metreleptin („human methionyl leptin“) die Therapie der Wahl für die Behandlung der metabolischen und hormonellen Veränderungen. Diese Behandlung sollte stets parallel zu den o. g. Ernährungsempfehlungen, die weiterhin eingehalten werden sollten, erfolgen. Eine Metreleptin-Therapie kann auch präventiv zur Vermeidung von metabolischen Folgeerkrankungen bei Kindern und jungen Patienten mit generalisierter Lipodystrophie eingesetzt werden.
Bei Patienten mit partieller Lipodystrophie und dem Vorliegen einer Hypoleptinämie (Serum-Leptinkonzentration <4 ng/ml) sowie dem Vorliegen von schwerwiegenden metabolischen Veränderungen (HbA1c >8 % und/oder Nüchtern-Triglyzeride >500 mg/dl) kann der Einsatz von Metreleptin ebenfalls erwogen werden.
Metreleptin ist bislang das einzige Arzneimittel, das speziell zur Anwendung für Lipodystrophie-Erkrankungen zugelassen ist. Die Zulassung liegt in den USA sowie in Japan vor. Eine Zulassung in Europa wird in 2017 erwartet. Für die Anwendung von Metreleptin gibt es keine Altersbegrenzung.
Therapieeffekte von Metreleptin bei Patienten mit Lipodystrophie
Die Behandlung mit Metreleptin bei Patienten mit generalisierter Lipodystrophie führt zu einem Rückgang der Hyperphagie [9, 51,52,53,54] und oft zu einer Gewichtsabnahme. Die dadurch erreichte reduzierte Energiezufuhr ist zum Teil die Ursache für die verbesserte metabolische Situation.
Metreleptin wirkt positiv auf den Zuckerstoffwechsel und führt bereits in der ersten Behandlungswoche zu einer Verbesserung der Nüchtern-Glukosespiegel [52] sowie zu einer Reduktion des HbA1c-Wertes um 2 % nach einem Jahr [55]. Falls gleichzeitig eine blutzuckersenkende Therapie durchgeführt wird, werden regelmäßige Blutzuckerbestimmungen zum Erkennen sowie zur Reduktion des Risikos von Hypoglykämien empfohlen. Bei Lipodystrophiepatienten mit gut eingestelltem Diabetes kann die Insulindosis um ca. 50 % reduziert werden, wenn mit einer Metreleptin-Therapie begonnen wird. Bei jüngeren Patienten mit CGL kann die Insulintherapie ggf. ganz absetzt werden [55].
Ebenfalls in der ersten Behandlungswoche sieht man eine deutliche Verbesserung der Triglyzeridspiegel [52], die nach einem Behandlungsjahr eine 60 %ige Reduktion zeigen. Metreleptin führt auch zu einer Verbesserung der Cholesterin- und LDL-Cholesterinspiegel [6, 7] ohne Veränderung des HDL-Cholesterins. Eine Metreleptin-Behandlung führt innerhalb von 6–12 Behandlungsmonaten ebenfalls zu einer Verbesserung der Fettlebererkrankung und der Serum-Transaminasen [8, 52, 56, 57].
Unter einer Metreleptin-Therapie wird in der Regel auch eine Verbesserung der Proteinurie festgestellt [44, 52]. Allerdings sind vier Fallberichte beschrieben, bei denen es zu einer Verschlechterung der Nierenerkrankung unter Metreleptin-Therapie kam [44]. Auf die Nierenfunktion sollte daher bei bereits vorliegender Nierenerkrankung ein besonderes Augenmerk gerichtet werden.
Bei Frauen führt eine Metreleptin-Therapie zu einer Normalisierung der Gonadotropinsekretion und zu einem normalen Fortschreiten der Pubertät bzw. einer Normalisierung des Zyklus und einer Verbesserung der Fertilität [9, 52, 58, 59]. Bei Frauen fand man außerdem eine Reduktion der Testosteronspiegel, während es bei Männern zu einer Erhöhung der Testosteronspiegel unter Metreleptin-Therapie kam.
Die Wirkung von Metreleptin bei Patienten mit partiellen Lipodystrophie-Erkrankungen ist weniger stark ausgeprägt. Es kommt zwar auch zu einer Verbesserung der Hypertriglyzeridämie [53, 60], allerdings konnte eine Verbesserung der Glukosehomöostase nur in manchen Studien nachgewiesen werden [53, 60] und nicht in allen [61].
Nebenwirkungen einer Metreleptin-Therapie
Die bisherigen klinischen Studien zeigten, dass bei ca. 30 % der Patienten Nebenwirkungen auftreten [6]. Die klinisch bedeutsamste Nebenwirkung ist das Auftreten von Hypoglykämien bei Patienten, die gleichzeitig Insulin verabreicht bekommen, sowie von Hautreaktionen an der Einstichstelle (Erythema, Urtikaria).
Weiterhin wurde das Vorkommen einer neutralisierenden Antikörperaktivität gegen Leptin berichtet [62, 63]. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist noch unklar. Ein mangelndes Ansprechen auf die Behandlung sowie das Auftreten einer Sepsis können Folgen davon sein [63].
Andere, schwere Nebenwirkungen, die während einer Behandlung mit Metreleptin beschrieben wurden, sind wahrscheinlich ursächlich durch die Grunderkrankung einzelner Lipodystrophie-Erkrankungen ausgelöst und weniger Folge von Metreleptin. Hierzu gehören T‑Zell-Lymphome bei Patienten mit AGL [9], das Auftreten einer Pankreatitis, die Verschlechterung bei einer Lebererkrankung [6] sowie wie bereits erwähnt die Verschlechterung von Nierenfunktionsstörungen [44].
Weitere Behandlungsempfehlungen für spezielle Folgeerkrankungen
Diabetes mellitus
Metformin ist das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer diabetischen Stoffwechselsituation und/oder Insulinresistenz. Bei Patienten mit partieller Lipodystrophie können auch Thiazolidindione die metabolischen Veränderungen (HbA1c, Triglyzeridspiegel, Lebervolumen und -verfettung) verbessern, allerdings wurde unter dieser Therapie in manchen Fällen eine vermehrte regionale Fettansammlung beobachtet [64, 65]. Bei generalisierter Lipodystrophie sollten Thiazolidindione nur mit Vorsicht verwendet werden.
Insulin sollte bei nicht anders beherrschbarer Hyperglykämie eingesetzt werden. Bei manchen Patienten mit schwerer Insulinresistenz sind konzentrierte Insulinpräparate sowie hohe Insulindosen erforderlich. Bei Patienten mit generalisierter Lipodystrophie kann es sein, dass aufgrund des fehlenden Fettgewebes die Insulindosis intramuskulär verabreicht werden muss. Insbesondere Insulin glargin und Insulin degludec zeigen sehr wahrscheinlich eine veränderte Kinetik, wenn sie in das Unterhautgewebe mit mangelndem Fettgewebe injiziert werden, weil für deren Wirkung ein ausreichendes subkutanes Fettgewebe erforderlich ist [66, 67].
Dyslipidämie
Die Dyslipidämie sollte im Prinzip so behandelt werden, wie es die Empfehlungen der Fachgesellschaften vorsehen [68,69,70], z. B. der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (AWMF Register Nummer 027/068) oder der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (https://leitlinien.dgk.org/).
Neben einer konsequenten Lebensstilschulung und -intervention sollten Statine eingesetzt werden. Hierbei sind das Alter des Patienten und weitere klinischen Befunde zu beachten. Fibrate und/oder langkettige Omega-3-Fettsäuren sollten bei Triglyzeridspiegeln >500 mg/dl eingesetzt werden und können ggf. bereits bei niedrigeren Triglyzeridwerten in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte der Einsatz von Statinen und Fibraten speziell bei Patienten, bei denen eine Myositis oder eine muskuläre Dystrophie vorliegt, aufgrund des erhöhten Risikos für Myopathien eher vorsichtig erfolgen [71]. Bei schweren Hypertriglyzeridämien wurde auch über den erfolgreichen Einsatz einer Plasmapherese berichtet, die allerdings oft wiederholt werden muss [72]. Es ist anzunehmen, dass das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen und Stoffwechselveränderungen, unabhängig von anderen Risikofaktoren, erhöht ist. Daher sollten strengere Zielwerte angestrebt werden (z. B. LDL-Cholesterin <100 mg/dl, nicht HDL-haltiges Cholesterin >130 mg/dl, Triglyzeride <200 mg/dl).
Arterielle Hypertonie
Das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen und Diabetes mellitus sind ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker [73].
Lebererkrankung
Bei Patienten, die keine Lipodystrophie-Erkrankung haben, sind eine Ernährungs- und Bewegungstherapie die Therapien der Wahl für die Behandlung einer Fettlebererkrankung [74]. Zudem konnte für Vitamin E bei Kindern und Erwachsenen [75, 76] sowie für Pioglitazon bei Erwachsenen [75, 77] eine Verbesserung der Leberhistologie gezeigt werden. Bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen ist keine dieser Behandlungsformen bisher systematisch untersucht worden. Dazu kommt, dass weder Vitamin E noch Pioglitazon für die Behandlung der Fettleber zugelassen sind. Eine Studie zur Behandlung mit Cholsäure zeigte, dass diese keinen Einfluss auf die Leberverfettung bei Patienten mit FPLD [78] hat.
Kosmetische Aspekte
Bei allen Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen sollte überprüft werden, inwieweit die mit der Erkrankung verbundene Veränderung des Aussehens und des Körperbildes zu einer psychosozialen Beeinträchtigung oder zu Einschränkungen in der Alltagsaktivität (z. B. durch das Fehlen von subkutanem Fettgewebe im Bereich der Beine oder des Gesäßes) führen. Die Patienten sollten ggf. einem Psychologen oder Psychiater bzw. auch einem plastischen Chirurgen vorgestellt werden.
Es gibt allerdings nur wenige Informationen zu den Ergebnissen von plastisch-chirurgischen Interventionen bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen. Bei einer Lipoatrophie im Bereich des Gesichts kommen ggf. ein autologer Fetttransfer infrage (bei Patienten mit APL), die Anwendung von Hautfüllstoffen, sogenannte Filler (für die Weichteilaugmentation im Gesicht; [5, 79]), oder Muskeltransplantate [80]. Überschüssiges Fett im Bereich des Kopfes, des Halses oder der Schamlippen kann entweder chirurgisch reduziert oder durch eine Liposuktion vermindert werden [5]. Für manche Frauen können Brustimplantate eine Hilfe sein [81, 82]. Die ebenfalls kosmetisch störende Acanthosis nigricans kann durch eine erfolgreiche Behandlung der Insulinresistenz verbessert werden [83, 84]. Die Behandlung des Hirsutismus wird an anderer Stelle ausführlich behandelt [85].
Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie
Die Anwendung von oralen Östrogenen bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen ist aufgrund des erhöhten Risikos für schwere Hypertriglyzeridämien und des Auftretens einer akuten Pankreatitis kontraindiziert. Transdermal angewandte Östrogene scheinen aufgrund einer verminderten hepatischen Exposition diesbezüglich sicherer zu sein [86]. Die klinische Erfahrung zeigt, dass orale Gestagene oder auch gestagenhaltige intrauterine Verhütungsmittel sicher sind.
Schwangerschaft
Schwangere Patientinnen sollten durch einen Frauenarzt betreut werden, welcher Erfahrung in der Behandlung von Diabetes mellitus hat, sowie durch einen Arzt, der in der Behandlung von Lipodystrophie-Erkrankungen erfahren ist.
Die physiologische Verschlechterung der Insulinresistenz während einer Schwangerschaft kann die Behandlung des Diabetes bei Patienten mit bereits bestehender ausgeprägter Insulinresistenz extrem schwierig machen und ist mit einem erhöhten Risiko für den Fötus verbunden. Im Falle, dass eine Patientin mit Metreleptin behandelt wird und eine Schwangerschaft eintritt, kann eine Fortführung der Metreleptin-Therapie in Betracht gezogen werden, wenn die Beendigung der Therapie für die Mutter und den Fötus von Schaden wäre und der Patient darüber informiert wird, dass die Wirkung von Metreleptin während einer Schwangerschaft nicht bekannt ist, und die Fortsetzung der Therapie gewünscht wird.
Zusätzlich zur Verschlechterung der Glukosehomöostase kann es beim Absetzen von Metreleptin während einer Schwangerschaft auch zu einer deutlichen Verschlechterung der Hypertriglyzeridämie kommen, die ihrerseits mit einem erhöhten Risiko für eine Pankreatitis bei der Mutter einhergeht und dadurch den Fötus ebenfalls gefährdet.
Schlussfolgerungen
Lipodystrophie-Erkrankungen zeigen eine große klinische und genetische Heterogenität und haben eine unterschiedliche Pathophysiologie. Für die Diagnosestellung sind das Erkennen der klinischen Symptome und eine eingehende körperliche Untersuchung notwendig. Die molekulargenetische Untersuchung kann für die Diagnosesicherung und die Bestimmung des Subtyps hilfreich sein. Bei der Behandlung von Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen stehen die schweren Stoffwechselveränderungen im Mittelpunkt sowie zahlreiche andere klinische Aspekte, die multiple Organsysteme betreffen und die Lebensqualität deutlich einschränken können.
Literatur
Lupsa BC, Sachdev V, Lungu AO, Rosing DR, Gorden P (2010) Cardiomyopathy in congenital and acquired generalized lipodystrophy: a clinical assessment. Medicine (Baltimore) 89(4):245–250
Misra A, Garg A (2003) Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review of the literature. Medicine (Baltimore) 82(2):129–146
Bjørnstad PG, Semb BK, Trygstad O, Seip M (1985) Echocardiographic assessment of cardiac function and morphology in patients with generalized lipodystrophy. Eur J Pediatr 144(4):355–359
Seip M (1971) Generalized lipodystrophy. In: Frick P, von Harnack GA, Muller AF, Prader A, Schoen R, Wolff HP (Hrsg) Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. Springer, Berlin, S 59–95
Garg A (2011) Clinical review: lipodystrophies: genetic and acquired body fat disorders. J Clin Endocrinol Metab 96(11):3313–3325
Chan JL, Lutz K, Cochran E et al (2011) Clinical effects of long-term metreleptin treatment in patients with lipodystrophy. Endocr Pract 17(6):922–932
Chong AY, Lupsa BC, Cochran EK, Gorden P (2010) Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy. Diabetologia 53(1):27–35
Javor ED, Ghany MG, Cochran EK et al (2005) Leptin reverses nonalcoholic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy. Hepatology 41(4):753–760
Musso C, Cochran E, Javor E, Young J, Depaoli AM, Gorden P (2005) The long-term effect of recombinant methionyl human leptin therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism 54(2):255–263
Akinci B, Onay H, Demir T, Ozen S, Kayserili H, Akinci G, Nur B, Tuysuz B, Nuri Ozbek M, Gungor A, Yildirim Simsir I, Altay C, Demir L, Simsek E, Atmaca M, Topaloglu H, Bilen H, Atmaca H, Atik T, Cavdar U, Altunoglu U, Aslanger A, Mihci E, Secil M, Saygili F, Comlekci A, Garg A (2016) Natural history of congenital generalized lipodystrophy: a nationwide study from Turkey. J Clin Endocrinol Metab 101(7):2759–2767
Agarwal AK, Simha V, Oral EA et al (2003) Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 88(10):4840–4847
Garg A (2004) Acquired and inherited lipodystrophies. n Engl J Med 350(12):1220–1234
Hayashi YK, Matsuda C, Ogawa M et al (2009) HumanPTRFmutations cause secondary deficiency of caveolins resulting in muscular dystrophy with generalized lipodystrophy. J Clin Invest 119(9):2623–2633
Simha V, Garg A (2003) Phenotypic heterogeneity in body fat distribution in patients with congenital generalized lipodystrophy caused by mutations in the AGPAT2 or seipin genes. J Clin Endocrinol Metab 88(11):5433–5437
Van Maldergem L, Khallouf TE et al (2002) Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Med Genet 39(10):722–733
Vantyghem MC, Vincent-Desplanques D, Defrance-Faivre F et al (2008) Fertility and obstetrical complications in women with LMNA-related familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 93(6):2223–2229
Hegele RA (2001) Premature atherosclerosis associated with monogenic insulin resistance. Circulation 103(18):2225–2229
Magré J, Delépine M, Khallouf E et al (2001) Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet 28(4):365–370
Payne VA, Grimsey N, Tuthill A et al (2008) The human lipodystrophy gene BSCL2/seipin may be essential for normal adipocyte differentiation. Diabetes 57(8):2055–2560
Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F et al (2002) Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encoding lamin A/C. Am J Hum Genet 71(2):426–431
Agarwal AK, Fryns JP, Auchus RJ, Garg A (2003) Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, is mutated in mandibuloacral dysplasia. Hum Mol Genet 12(16):1995–2001
Cabanillas R, Cadianos J, Villameytide JA et al (2011) Nstor-Guillermo progeria syndrome: a novel premature aging condition with early onset and chronic development caused by BANF1 mutations. Am J Med Genet A 155A(11):2617–2625
George S, Rochford JJ, Wolfrum C et al (2004) A family with severe insulin resistance and diabetes due to a mutation in AKT2. Science 304(5675):1325–1328
Semple RK, Chatterjee VK, O’Rahilly S (2006) PPAR gamma and human metabolic disease. J Clin Invest 116(3):581–589
Fischer-Posovszky P, Tews D, Horenburg S, Debatin KM, Wabitsch M (2012) Differential function of Akt1 and Akt2 in human adipocytes. Mol Cell Endocrinol 358(1):135–143
Savage DB, Semple RK, Clatworthy MR et al (2009) Complement abnormalities in acquired lipodystrophy revisited. J Clin Endocrinol Metab 94(1):10–16
Misra A, Peethambaram A, Garg A (2004) Clinical features and metabolic and autoimmune derangements in acquired partial lipodystrophy: report of 35 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 83(1):18–34
Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT et al (2013) The clinical approach to the detection of lipodystrophy—an AACE consensus statement. Endocr Pract 19(1):107–116
Safar Zadeh E, Lungu AO, Cochran EK et al (2013) The liver diseases of lipodystrophy: the long-term effect of leptin treatment. J Hepatol 59(1):131–137
Pope E, Janson A, Khambalia A, Feldman B (2006) Childhood acquired lipodystrophy: a retrospective study. J Am Acad Dermatol 55(6):947–950
Savage DB, Soos MA, Powlson A et al (2004) Familial partial lipodystrophy associated with compound heterozygosity for novel mutations in the LMNA gene. Diabetologia 47(4):753–756
Decaudain A, Vantyghem MC, Guerci B et al (2007) New metabolic phenotypes in laminopathies: LMNA mutations in patients with severe metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 92(12):4835–4844
Garg A (2000) Gender differences in the prevalence of metabolic complications in familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety). J Clin Endocrinol Metab 85(5):1776–1782
Park JY, Chong AY, Cochran EK et al (2008) Type 1 diabetes associated with acquired generalized lipodystrophy and insulin resistance: the effect of long-term leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab 93(1):26–31
Brown RJ, Meehan CA, Gorden P (2015) Leptin does not mediate hypertension associated with human obesity. Cell 162(3):465–466
Ben Turkia H, Tebib N, Azzouz H et al (2009) Congenital generalized lipodystrophy: a case report with neurological involvement [in French. Arch Pediatr 1(16):27–31
Debray FG, Baguette C, Colinet S, Van Maldergem L, Verellen-Dumouin C (2013) Early infantile cardiomyopathy and liver disease: a multisystemic disorder caused by congenital lipodystrophy. Mol Genet Metab 109(2):227–229
Araujo-Vilar D, Lado-Abeal J, Palos-Paz F et al (2008) A novel phenotypic expression associated with a new mutation in LMNA gene, characterized by partial lipodystrophy, insulin resistance, aortic stenosis and hypertrophic cardiomyopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 69(1):61–68
Bhayana S, Siu VM, Joubert GI, Clarson CL, Cao H, Hegele RA (2002) Cardiomyopathy in congenital complete lipodystrophy. Clin Genet 61(4):283–287
Caux F, Dubosclard E, Lascols O et al (2003) A new clinical condition linked to a novel mutation in lamins A and C with generalized lipoatrophy, insulin-resistant diabetes, disseminated leukomelanodermic papules, liver steatosis, and cardiomyopathy. J Clin Endocrinol Metab 88(3):1006–1013
Khalife WI, Mourtada MC, Khalil J (2008) Dilated cardiomyopathy and myocardial infarction secondary to congenital generalized lipodystrophy. Tex Heart Inst J 35(2):196–199
Rheuban KS, Blizzard RM, Parker MA, Carter T, Wilson T, Gutgesell HP (1986) Hypertrophic cardiomyopathy in total lipodystrophy. J Pediatr 109(2):301–302
Andre P, Schneebeli S, Vigouroux C, Lascols O, Schaaf M, Chevalier P (2015) Metabolic and cardiac phenotype characterization in 37 atypical Dunnigan patients with nonfarnesylated mutated prelamin A. Am Heart J 169(4):587–593
Javor ED, Moran SA, Young JR et al (2004) Proteinuric nephropathy in acquired and congenital generalized lipodystrophy: baseline characteristics and course during recombinant leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab 89(7):3199–3207
Brown RJ, Chan JL, Jaffe ES et al (2016) Lymphoma in acquired generalized lipodystrophy. Leuk Lymphoma 57(1):45–50
Patni N, Alves C, von Schnurbein J et al (2015) A novel syndrome of generalized lipodystrophy associated with pilocytic astrocytoma. J Clin Endocrinol Metab 100(10):3603–3606
Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT et al (2016) The diagnosis and management of lipodystrophy syndromes: a multi-society practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 101(12):4500–4511
Glueck CJ, Mellies MJ, Tsang RC, Kashyap ML, Steiner PM (1977) Familial hypertriglyceridemia in children: dietary management. Pediatr Res 11(9 Pt 1):953–957
Wilson DE, Chan IF, Stevenson KB, Horton SC, Schipke C (1983) Eucaloric substitution of medium chain triglycerides for dietary long chain fatty acids in acquired total lipodystrophy: effects on hyperlipoproteinemia and endogenous insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 57(3):517–523
Robbins DC, Danforth E Jr, Horton ES, Burse RL, Goldman RF, Sims EA (1979) The effect of diet on thermogenesis in acquired lipodystrophy. Metabolism 28(9):908–916
Oral EA, Simha V, Ruiz E et al (2002) Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 346(8):570–578
Ebihara K, Kusakabe T, Hirata M et al (2007) Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 92(2):532–541
Moran SA, Patten N, Young JR et al (2004) Changes in body composition in patients with severe lipodystrophy after leptin replacement therapy. Metabolism 53(4):513–519
McDuffie JR, Riggs PA, Calis KA et al (2004) Effects of exogenous leptin on satiety and satiation in patients with lipodystrophy and leptin insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 89(9):4258–4263
Diker-Cohen T, Cochran E, Gorden P, Brown RJ (2015) Partial and generalized lipodystrophy: comparison of baseline characteristics and response to metreleptin. J Clin Endocrinol Metab 100(5):1802–1810
Simha V, Szczepaniak LS, Wagner AJ, DePaoli AM, Garg A (2003) Effect of leptin replacement on intrahepatic and intramyocellular lipid content in patients with generalized lipodystrophy. Diabetes Care 26(1):30–35
Petersen KF, Oral EA, Dufour S et al (2002) Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severe lipodystrophy. J Clin Invest 109(10):1345–1350
Oral EA, Ruiz E, Andewelt A et al (2002) Effect of leptin replacement on pituitary hormone regulation in patients with severe lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 87(7):3110–3117
Abel BS, Muniyappa R, Stratton P, Skarulis MC, Gorden P, Brown RJ (2016) Effects of recombinant human leptin (metreleptin) on nocturnal secretion in lipodystrophy patients. Neuroendocrinology 103(3–4):402–407
Vatier C, Fetita S, Boudou P et al (2016) One-year metreleptin improves insulin secretion in patients with diabetes linked to genetic lipodystrophic syndromes. Diabetes Obes Metab 18(7):693–697
Simha V, Subramanyam L, Szczepaniak L et al (2012) Comparison of efficacy and safety of leptin replacement therapy in moderately and severely hypoleptinemic patients with familial partial lipodystrophy of the Dunnigan variety. J Clin Endocrinol Metab 97(3):785–792
Beltrand J, Lahlou N, Le Charpentier T et al (2010) Resistance to leptinreplacement therapy in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy: an immunological origin. Eur J Endocrinol 162(6):1083–1091
Chan JL, Koda J, Heilig JS et al (2016) Immunogenicity associated with metreleptin treatment in patients with obesity or lipodystrophy. Clin Endocrinol (Oxf) 85(1):137–149
Arioglu E, Duncan-Morin J, Sebring N et al (2000) Efficacy and safety of troglitazone in the treatment of lipodystrophy syndromes. Ann Intern Med 133(4):263–274
Luedtke A, Boschmann M, Colpe C et al (2012) Thiazolidinedione response in familial lipodystrophy patients with LMNA mutations: a case series. Horm Metab Res 44(4):306–311
Karges B, Boehm BO, Karges W (2005) Early hypoglycaemia after accidental intramuscular injection of insulin glargine. Diabet Med 22(10):1444–1445
Bolli GB, Owens DR (2000) Insulin glargine. Lancet 356(9228):443–445
Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al (2014) 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 63(25 Pt B):2889–2934
Catapano AL, Chapman J, Wiklund O, Taskinen MR (2011) The new joint EAS/ESC guidelines for the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis 217(1):1
Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE et al (2012) American Association of Clinical Endocrinologists’ guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract 18(suppl 1):1–78
Settergren J, Eiermann B, Mannheimer B (2013) Adherence to drug label recommendations for avoiding drug interactions causing statininduced myopathy—a nationwide register study. PLoS One 8(8):e69545
Bolan C, Oral EA, Gorden P, Taylor S, Leitman SF (2002) Intensive, long-term plasma exchange therapy for severe hypertriglyceridemia in acquired generalized lipoatrophy. J Clin Endocrinol Metab 87(1):380–384
American Diabetes Association (2016) Standards of medical care in diabetes-2016 abridged for primary care providers. Clin Diabetes 34(1):3–21
Mitchel EB, Lavine JE (2014) Review article: the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease. aliment Pharmacol Ther 40(10):1155–1170
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV et al (2010) Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 362(18):1675–1685
Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML et al (2011) Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 305(16):1659–1668
Boettcher E, Csako G, Pucino F, Wesley R, Loomba R (2012) Metaanalysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 35(1):66–75
Ahmad Z, Subramanyam L, Szczepaniak L, Simha V, Adams-Huet B, Garg A (2013) Cholic acid for hepatic steatosis in patients with lipodystrophy: a randomized, controlled trial. Eur J Endocrinol 168(5):771–778
Graivier MH, Bass LS, Busso M, Jasin ME, Narins RS, Tzikas TL (2007) Calcium hydroxylapatite (Radiesse) for correction of the mid- and lower face: consensus recommendations. Plast Reconstr Surg 120(6 suppl):55S–66S
Hurwitz PJ, Sarel R (1982) Facial reconstruction in partial lipodystrophy. Ann Plast Surg 8(3):253–257
Calderoni DR, Ramos TM, de Castro JR, Kharmandayan P (2011) Surgical management of phenotypic alterations related to the Dunnigan variety of familial partial lipodystrophy. J Plast Reconstr Aesthet Surg 64(9):1248–1250
Hughes JM, Stephen C, Johnson AB, Wilson S (2011) Breast augmentation in familial partial lipodystrophy: a case report. J Plast Reconstr Aesthet Surg 64(5):e121–e124
Araujo-Vilar D, Sánchez-Iglesias S, Guillín-Amarelle C, Castro A, Lage M, Pazos M, Rial JM, Blasco J, Guillén-Navarro E, Domingo-Jiménez R, del Campo MR, González-Méndez B, Casanueva FF (2015) Recombinant human leptin treatment in genetic lipodystrophic syndromes: the long-term Spanish experience. Endocrine 49(1):139–147
Eberting CL, Javor E, Gorden P, Turner ML, Cowen EW (2005) Insulin resistance, acanthosis nigricans, and hypertriglyceridemia. J Am Acad Dermatol 52(2):341–344
Loriaux DL (2012) An approach to the patient with hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 97(9):2957–2968
Walsh BW, Schiff I, Rosner B, Greenberg L, Ravnikar V, Sacks F (1991) Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N Engl J Med 325(17):1196–1204
Agarwal AK, Arioglu E, De Almeida S et al (2002) AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34. Nat Genet 31(1):21–23
Kim CA, Delpine M, Boutet E et al (2008) Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 93(4):1129–1134
Payne F, Lim K, Girousse A et al (2014) Mutations disrupting the Kennedy phosphatidylcholine pathway in humans with congenital lipodystrophy and fatty liver disease. Proc Natl Acad Sci USA 111(24):8901–8906
Dyment DA, Gibson WT, Huang L, Bassyouni H, Hegele RA, Innes AM (2014) Biallelic mutations at PPARG cause a congenital, generalized lipodystrophy similar to the Berardinelli-Seip syndrome. Eur J Med Genet 57(9):524–526
Lessel D, Vaz B, Halder S et al (2014) Mutations in SPRTN cause early onset hepatocellular carcinoma, genomic instability and progeroid features. nat Genet 46(11):1239–1244
Donadille B, D’Anella P, Auclair M et al (2013) Partial lipodystrophy with severe insulin resistance and adult progeria Werner syndrome. Orphanet J Rare Dis 8:106
Rubio-Cabezas O, Puri V, Murano I et al (2009) Partial lipodystrophy and insulin resistant diabetes in a patient with a homozygous nonsense mutation in CIDEC. EMBO Mol Med 1(5):280–287
Albert JS, Yerges-Armstrong LM, Horenstein RB et al (2014) Null mutation in hormone-sensitive lipase gene and risk of type 2 diabetes. N Engl J Med 370(24):2307–2315
Farhan SM, Robinson JF, McIntyre AD et al (2014) A novel LIPE nonsense mutation found using exome sequencing in siblings with lateonset familial partial lipodystrophy. Can J Cardiol 30(12):1649–1654
Agarwal AK, Xing C, DeMartino GN et al (2010) PSMB8 encoding the β5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet 87(6):866–872
Herbst KL, Tannock LR, Deeb SS, Purnell JQ, Brunzell JD, Chait A (2003) Köbberling type of familial partial lipodystrophy: an underrecognized syndrome. Diabetes Care 26(6):1819–1824
Cao H, Hegele RA (2000) Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. hum Mol Genet 9(1):109–112
Shackleton S, Lloyd DJ, Jackson SN et al (2000) LMNA, encoding lamin A/C, is mutated in partial lipodystrophy. Nat Genet 24(2):153–156
Barroso I, Gurnell M, Crowley VE et al (1999) Dominant negative mutations in human PPAR_ associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 402(6764):880–883
Gandotra S, LeDour Bottomley CW et al (2011) Perilipin deficiency and autosomal dominant partial lipodystrophy. N Engl J Med 364(8):740–748
Eriksson M, Brown WT, Gordon LB et al (2003) Recurrent de novo point mutations in lamin A cause Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature 423(6937):293–298
De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P et al (2003) Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300(5628):2055
Graul-Neumann LM, Kienitz T, Robinson PN et al (2010) Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy associated with a novel frameshift mutation at the 3’ terminus of the FBN1-gene. Am J Med Genet A 152A(11):2749–2755
Garg A, Kircher M, Del Campo M et al (2015) Whole exome sequencing identifies de novo heterozygous CAV1 mutations associated with a novel neonatal onset lipodystrophy syndrome. Am J Med Genet A 167A(8):1796–1806
Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ et al (2013) An in-frame deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy. nat Genet 45(8):947–950
Masotti A, Uva P, Davis-Keppen L et al (2015) Keppen-Lubinsky syndrome is caused by mutations in the inwardly rectifying K+ channel encoded by KCNJ6. Am J Hum Genet 96(2):295–300
Thauvin-Robinet C, Auclair M, Duplomb L et al (2013) PIK3R1 mutations cause syndromic insulin resistance with lipoatrophy. Am J Hum Genet 93(1):141–149
Aotani D, Ebihara K, Sawamoto N et al (2012) Functional magnetic resonance imaging analysis of food-related brain activity in patients with lipodystrophy undergoing leptin replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 97(10):3663–3671
Jackson SN, Howlett TA, McNally PG, O’Rahilly S, Trembath R (1997) Dunnigan-Kobberling syndrome: an autosomal dominant form of partial lipodystrophy. QJM 90(1):27–36
Lungu AO, Zadeh ES, Goodling A, Cochran E, Gorden P (2012) Insulin resistance is a sufficient basis for hyperandrogenism in lipodystrophic women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 97(2):563–567
Panchal R, Bosio P, Waugh J (2005) Familial partial lipodystrophy complicated by pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol 25(2):196–197
Lüdtke A, Genschel J, Brabant G et al (2005) Hepatic steatosis in Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Am J Gastroenterol 100(10):2218–2224
Peters DK, Charlesworth JA, Sissons JG et al (1973) Mesangiocapillary nephritis, partial lipodystrophy, and hypocomplementaemia. Lancet 2(7828):535–538
Fischer-Posovszky P, Hebestreit H, Hofmann AK, Strauss G, Möller P, Debatin KM, Wabitsch M (2005) Role of CD95-mediated adipocyte loss in autoimmune lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 91(3):1129–1135
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding authors
Ethics declarations
Interessenkonflikt
K. Miehle und M. Wabitsch waren als Berater für die Firma Aegerion Pharmaceuticals tätig. J. von Schnurbein, M. Fasshauer, M. Stumvoll und G. Borck geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien
Additional information
Diese Arbeit wurde auf der Grundlage einer internationalen Konsensus-Leitlinie unter Beteiligung zahlreicher Fachgesellschaften erstellt [47].
Rights and permissions
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
About this article
Cite this article
Miehle, K., von Schnurbein, J., Fasshauer, M. et al. Lipodystrophie-Erkrankungen. medgen 29, 374–388 (2017). https://doi.org/10.1007/s11825-017-0162-2
Published:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/s11825-017-0162-2