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Mukoviszidose

Screening im Neugeborenenalter und mutationsspezifische Therapieansätze

Cystic fibrosis

Screening of neonates and mutation-specific therapy approaches

Zusammenfassung

Die Mukoviszidose gehört mit einer Inzidenz von etwa 1:3300 bis 1:4800 Neugeborenen zu den häufigsten autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen in Deutschland und ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Um die möglichst frühzeitige Einleitung einer Therapie zu ermöglichen, wurde mit der am 1. September 2016 in Kraft getretenen Novellierung der Richtlinie über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres durch den Gemeinsamen Bundesausschuss die Einführung eines Screenings auf Mukoviszidose im Neugeborenenalter beschlossen. Ferner konnte durch interdisziplinäre Behandlungskonzepte u. a. in spezialisierten Mukoviszidosezentren die Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten deutlich gesteigert werden. Mit der Entwicklung und zunehmenden Markteinführung mutationsspezifischer Therapien besteht erstmals die Möglichkeit, direkt in die Pathophysiologie der Mukoviszidose einzugreifen.

Abstract

With an incidence between 1 in 3300 and 1 in 4800 neonates, cystic fibrosis (CF) is one of the most frequent autosomal recessive diseases in Germany and is associated with a high morbidity and mortality. With the amendments to the guidelines on early recognition of diseases in children up to completing the sixth year of life which came into force on 1 September 2016, the Federal Joint Committee (G-BA) resolved to introduce a nationwide screening for CF in newborn children in order to initiate therapy as early as possible. As a result of optimized interdisciplinary care in specialized CF centers, the life expectation of CF patients has significantly increased over the last decades. In addition, due to the development and increasing availability of targeted mutation-specific therapies, there is now the possibility of directly intervening in the pathophysiology of CF.

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Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3

Notes

  1. 1.

    In der neu gefassten „Kinder-Richtlinie“ werden das „Erweiterte Neugeborenen-Screening“ (Abschnitt I) und das „Screening auf Mukoviszidose“ (Abschnitt II) unter dem Punkt C – „Spezielle Früherkennungsuntersuchungen“ – deutlich voneinander getrennt aufgeführt [43]. Das Mukoviszidosescreening dem Neugeborenenscreening zuzuordnen, ist nicht korrekt und birgt eine Reihe von Risiken. Im Abschnitt I der Richtlinie werden im § 17 die Zielkrankheiten des Erweiterten Neugeborenen-Screenings benannt. Darunter findet sich weiterhin nicht die Mukoviszidose. Dafür können mehrere Gründe angeführt werden. In erster Linie ist aber zu nennen, dass die Untersuchung von Neugeborenen auf Mukoviszidose die Grundsätze des Screeningverfahrens (§ 18 der Richtlinien) bisher nicht erfüllt:

    1. Für das Erweiterte Neugeborenen-Screening sind ein früher Abnahmezeitpunkt (optimal zwischen 48. und 72. Lebensstunde) sowie eine schnelle Befundmitteilung auffälliger Ergebnisse (innerhalb von 72 h nach Probenabnahme) essenziell, da einige Zielerkrankungen eine frühe Intervention noch im Neugeborenenalter erfordern.

    2. Das Screening auf Mukoviszidose im Neugeborenenalter kann jedoch in den ersten 4 Lebenswochen des Kindes nachgeholt werden, und auch hinsichtlich der Befundübermittlung ist vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit bis zu 14 Kalendertagen ein deutlich längeres Intervall eingeräumt worden [43].

    Die Untersuchung Neugeborener auf Mukoviszidose ist das erste Screeningverfahren, das nach Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes in die Kinder-Richtlinie aufgenommen wurde. Die Gendiagnostik-Kommission (GEKO) bezeichnet das Screeningverfahren in ihrer Stellungnahme vom 26. Juni 2015 daher als „Genetische Reihenuntersuchung auf Mukoviszidose bei Neugeborenen [44]. Entsprechend der Richtlinie der GEKO vom 16. November 2012 handelt es sich „bei einer genetischen Reihenuntersuchung […] um eine Maßnahme, bei der die gesamte Population oder umschriebene Bevölkerungsgruppen mit einer definierten genetischen Untersuchung im Sinne des § 3 Nr. 1 GenDG systematisch auf die Wahrscheinlichkeit hin, an einer bestimmten Zielkrankheit zu erkranken oder gesundheitlichen Störung zu leiden, untersucht werden. Es geht also um Verfahren, die gezielt auf die Ermittlung genetischer Eigenschaften angelegt sind […]“ und die auch Genproduktanalysen enthalten [45]. Der Gesetzgeber ist im Gesetzgebungsverfahren nicht der Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik (GfH) gefolgt, Genproduktanalysen auf jene zu beschränken, die „unmittelbarer eine eindeutige Feststellung einer genetischen Eigenschaft“ ermöglichen [46]. Somit beginnt die Reihenuntersuchung bereits mit der Messung des Immunreaktiven-Trypsin(IRT)-Werts, auch wenn ein molekulargenetisches Untersuchungsverfahren nur für sehr wenige der untersuchten Kinder zum Einsatz kommt.

  2. 2.

    Beschluss und Tragende Gründe bergen Widersprüche. In den Tragenden Gründen heißt es: „Liegt eine auffällige Konfirmationsdiagnostik vor oder ist diese nicht möglich, soll die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt, sofern die Personensorgeberechtigten vorher zugestimmt haben, vom Einsender die Einzelheiten zur DNA-Mutationsanalyse abfragen. Damit sollen unnötige Doppeluntersuchungen im Erkrankungsfall vermieden werden“ [48]. Die Kinder-Richtlinie sieht jedoch keine direkte Abfrage der molekulargenetischen Vorbefunde durch den behandelnden Pädiater im Mukoviszidosezentrum oder den beratenden Humangenetiker mit entsprechendem Einverständnis der Sorgeberechtigten, sondern nur die Weitergabe der Mutationsdaten an den nicht mehr in die Behandlung eingebundenen gynäkologischen Einsender vor (entsprechend § 37 (2); [43]). Gemäß § 37 (1) des Beschlusses werden diesem unbestätigte Screeningbefunde zunächst nur „als positives oder negatives Ergebnis“ ohne Einzelheiten zur DNA-Mutationsanalyse mitgeteilt [43]. Der Umweg über den verantwortlichen Gynäkologen erscheint wenig praktikabel und birgt zusätzliche Fehlerquellen sowie einen zeitlichen Verzug. Im Zusammenhang mit der Veröffentlichung der neu gefassten Kinder-Richtlinie im Bundesanzeiger wird der G‑BA in einem Schreiben des Bundesministeriums für Gesundheit gebeten, „spätestens im Rahmen der Evaluation nach § 42 zu prüfen, wie der in § 37 Absatz 2 der Neufassung der Kinder-RL vorgesehene Weg einer Befundmitteilung in der Praxis umgesetzt wird, ob sich bei dessen praktischer Umsetzung Probleme ergeben haben sowie, ob und inwieweit es zu negativen Auswirkungen auf das Qualitätssicherungsverfahren betreffend das Screening auf Mukoviszidose gekommen ist und ob die Regelung somit – im Ergebnis – einer Anpassung bedarf“ [50].

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Correspondence to Ute Felbor.

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Interessenkonflikt

M. Rath, J. Najm, E. Gilberg und U. Felbor geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welche Aussage zur Mukoviszidose trifft zu?

Die ethnische Herkunft des Patienten hat keinen Einfluss auf das zu erwartende Mutationsspektrum.

Der klinische Verlauf wird durch genetische und nichtgenetische Modifikatoren beeinflusst.

Das klinische Bild der klassischen Mukoviszidose wird bereits im Neugeborenenalter durch pulmonale Komplikationen bestimmt.

Bei klinisch gesicherter Mukoviszidose ist die Bestimmung des Genotyps für die Therapieplanung entbehrlich.

Der klinische Verlauf der Erkrankung kann in Kenntnis des Genotyps eines Patienten sicher vorhergesagt werden.

Zu den Symptomen der Mukoviszidose im Neugeborenenalter gehört/gehören typischerweise nicht

die exokrine Pankreasinsuffizienz.

der Rektumprolaps.

das Salzverlustsyndrom.

persistierend pathologische Bildgebungsbefunde der Lunge.

die Dystrophie.

Welche Aussage zur Chloridbestimmung im Schweißtest trifft zu?

Der Schweißtest ist als Konfirmationsdiagnostik integraler Bestandteil des Mukoviszidosescreenings im Neugeborenenalter und wird im Screeningbefund mitgeteilt.

Aussagekräftige Ergebnisse des Schweißtests sind erst bei Neugeborenen ab der 5. Lebenswoche zu gewinnen.

Sind im Schweißtest in 2 unabhängigen Messungen pathologisch erhöhte Chloridionenkonzentrationen (≥60 mmol/l) nachweisbar, ist die CFTR-Funktionsstörung belegt.

Bei erwachsenen Patienten ab dem 18. Lebensjahr ist ein Schweißtest kontraindiziert.

Chloridionenkonzentrationen <60 mmol/l im Schweißtest sind immer als unauffällig zu werten und bedürfen keiner weiteren Diagnostik.

Der Median der Überlebenswahrscheinlichkeit für deutsche CF-Patienten lag 2012 bei …

etwa 15 Jahren.

etwa 30 Jahren.

etwa 40 Jahren.

etwa 55 Jahren.

etwa 70 Jahren.

Zu den CFTR-assoziierten Erkrankungen gehört klassischerweise …

die restriktive Kardiomyopathie.

die kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD).

das bereits pränatal zu diagnostizierende Auftreten von Plexuszysten.

die unilaterale Nierenagenesie.

die Bilharziose.

Welche Aussage zur funktionellen Einteilung in Mutationsklassen von Veränderungen im CFTR-Gen trifft zu?

Klasse-I-Mutationen führen zu einem erhöhten Turnover des CFTR-Proteins.

Veränderungen der Klasse III sind Nonsense-Mutationen, die nicht zur Bildung eines CFTR-Proteins führen.

Die In-frame-Deletion c.1521_1523del; p.(Phe508del) zählt traditionell zu den Klasse-I-Mutationen im CFTR-Gen.

Potentiatoren modulieren die Öffnungswahrscheinlichkeit des CFTR-Ionenkanals und sind deshalb zur Therapie von Patienten mit Klasse-III-Mutationen geeignet.

Klasse-IV-Mutationen führen zu einer gestörten intrazellulären Prozessierung und Faltung des CFTR-Proteins.

Wer trägt die Durchführungsverantwortung zur Einleitung des Screenings auf Mukoviszidose im Neugeborenenalter?

Sie liegt bei dem Entbindungspfleger oder der Hebamme, welche(r) die Geburt eigenverantwortlich geleitet haben.

Sie liegt bei dem Arzt oder der Ärztin, welche(r) die Geburt geleitet hat.

Die Eltern müssen sich aktiv um das Screening bemühen und dieses bei ihrem Kinderarzt einleiten.

Das Mukoviszidosescreening wird automatisch eingeleitet, wenn die Sorgeberechtigten diesem nicht schriftlich widersprochen haben.

Das Screening ist im Rahmen der U4-Untersuchung durch den behandelnden Arzt einzuleiten.

Welche Aussage zum Safety Net innerhalb des Screenings auf Mukoviszidose im Neugeborenenalter trifft zu?

Bei einem IRT-Wert im Blut ≥99,9. Perzentile ist das Screeningergebnis ohne weitere Analysen als positiv zu werten.

Werden bei den genetischen Analysen 2 kausale CF-Mutationen identifiziert, wird im Rahmen des Screenings zunächst durch eine gezielte Untersuchung der Eltern die allelische Zuordnung bei dem Patienten gesichert.

Bei einem IRT-Wert im Blut unterhalb der 99,0. Perzentile erfolgt eine Untersuchung auf die 31 der in Deutschland häufigsten CF-Mutationen, die im G‑BA-Beschluss festgeschrieben sind.

Positive und negative Ergebnisse des Screenings sind den Sorgeberechtigten zwingend in einem persönlichen Gespräch mitzuteilen.

Um Doppeluntersuchungen zu vermeiden, ist das Ergebnis der Mutationsanalyse grundsätzlich Bestandteil des Befundes des Mukoviszidosescreenings.

Welche Aussage zur Mukoviszidosetherapie trifft nicht zu?

Die multimodale und interdisziplinäre Mukoviszidosetherapie sollte in einem Mukoviszidosezentrum koordiniert werden.

Bei Mukoviszidosepatienten ab 2 Jahren mit homozygot oder compound-heterozygot vorliegender CFTR-Mutation c.1652G>A; p.(Gly551Asp) besteht die Indikation zur Therapie mit dem Potentiator Ivacaftor.

Bei Mukoviszidosepatienten ab 6 Jahren mit compound-heterozygot vorliegenden CFTR-Mutationen c.1521_1523del; p.(Phe508del) und c.178G>T; p.(Glu60*) besteht die Indikation zur Kombinationstherapie mit dem Korrektor Lumacaftor und dem Potentiator Ivacaftor.

Die Prognose der Mukoviszidose ist u. a. abhängig von einer effizienten Therapie und einer guten Behandlungs-Compliance der Eltern und später auch der Patienten.

Bei Vorliegen einer endokrinen Pankreasinsuffizienz ist ggf. eine Insulintherapie notwendig.

Welche Aussage zu mutationsspezifischen Therapien der Mukoviszidose ist richtig?

Ivacaftor wird bei Patienten mit Mutationen der Klasse I eingesetzt und führt zu einem ribosomalen Überlesen vorzeitiger Stoppinformationen.

Eine Monotherapie mit Ivacaftor führt bei Patienten mit der Mutation c.1521_1523del; p.(Phe508del) zu einer deutlichen Steigerung der FEV1.

Für Patienten mit Klasse-I-Mutationen bestehen die Indikation und die Zulassung zur Therapie mit Ataluren.

Unter Therapie mit Ivacaftor/Lumacaftor sind mögliche Interaktionen mit Induktoren des CYP3A-Enzymsystems zu beachten.

Inhalative Therapien zur Verbesserung der Sekretolyse und mukoziliären Clearance sind durch die Behandlung mit Ivacaftor/Lumacaftor entbehrlich.

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Rath, M., Najm, J., Gilberg, E. et al. Mukoviszidose. medgen 28, 355–375 (2016). https://doi.org/10.1007/s11825-016-0105-3

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Schlüsselwörter

  • Mutation
  • Genotypisierung
  • Molekulare gezielte Therapie
  • „Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“
  • Patientenversorgungsmanagement

Keywords

  • Mutation
  • Genotyping
  • Molecular targeted therapy
  • Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
  • Patient care management