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RASopathien

RASopathies

Zusammenfassung

Die RASopathien umfassen das Noonan-Syndrom, seltenere verwandte Syndrome (CFC-, Costello und LEOPARD-Syndrom) sowie die Neurofibromatose Typ 1 und ähnliche Erkrankungen (Legius-, NF1-Noonan-Syndrom). Die allen RASopathien zugrunde liegenden genetischen Veränderungen bedingen eine konstitutionelle Fehlregulation des RAS-MAPK-Signalwegs. Es resultiert ein typisches Muster an angeborenen Anomalien und Entwicklungsstörungen in variabler Ausprägung. Typische klinische Merkmale sind kardiale Anomalien, vermindertes Wachstum, kraniofaziale Dysmorphien und Entwicklungsverzögerung. Die Tumordisposition hängt von der jeweiligen Erkrankung und genetischen Veränderung ab. Die molekularen Erkenntnisse machen klinische Überschneidungen und Unterschiede zwischen den Entitäten verständlich. Die genetische Diagnostik ist breit verfügbar. Die Behandlung der Patienten ist bislang nur symptomatisch und erfordert ein interdisziplinäres Management und lebenslange Betreuung der Patienten.

Abstract

The RASopathies comprise Noonan syndrome, related disorders (CFC, Costello and LEOPARD syndromes) as well as neurofibromatosis type 1 and similar diseases (Legius and NF1-Noonan syndromes). The common pathogenetic mechanism is a constitutional dysregulation of the RAS-MAPK signaling pathway resulting in typical patterns of congenital and developmental anomalies with very variable expression. Typical clinical manifestations include cardiac anomalies, growth retardation, craniofacial dysmorphism and developmental delay. There is also an increased risk of tumor development depending on the specific entity and the genotype. Knowledge of the molecular basis has significantly contributed to our understanding of clinical overlaps and differences among these diseases. Genetic diagnostics are widely available. Current treatment options for RAS-MAPK pathway disorders are symptomatic. Interdisciplinary management and a lifelong follow-up are basic elements of the therapeutic concept.

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Correspondence to Martin Zenker.

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Interessenkonflikt

M. Zenker und K. Kutsche geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welche beiden kardiovaskulären Anomalien haben die höchste Spezifität für die Gruppe der RASopathien?

Aortenisthmusstenose und Ventrikelseptumdefekt

Supravalvuläre Pulmonalstenose und Aortenstenose

Valvuläre Pulmonalstenose und HCM

Fallot-Tetralogie und Vorhofseptumdefekt

Aorteninsuffizienz und Mitralklappenprolaps

Welche Attribute charakterisieren die Wachstumsabweichungen bei RASopathien am besten?

Postnataler, proportionierter Kleinwuchs, relative Makrozephalie

Pränataler (primordialer), proportionierter Kleinwuchs, Mikrozephalie

Dysproportionierter, kurzgliedriger Kleinwuchs, relative oder absolute Makrozephalie

Dysproportionierter, mesomeler Kleinwuchs, Normozephalie

Postnataler Kleinwuchs, Akromikrie, Normozephalie

Welche Aussage zu onkologischen Erkrankungen bei RASopathien trifft zu?

Beim Noonan-Syndrom ist das Tumorrisiko etwa 40-fach gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht.

Beim Costello-Syndrom kommt als maligne Erkrankung v. a. die JMML vor.

Riesenzelltumoren des Kiefers gibt es bei Noonan-Syndrom, CFC-Syndrom und Neurofibromatose Typ 1.

Prämenopausaler Brustkrebs ist eine typische maligne Komplikation bei RASopathien.

Bei RASopathie-Patienten sollten generell bis zum Schulalter vierteljährliche Abdomensonographien und Blutbildkontrollen erfolgen.

In welchem klinischen Aspekt gibt es die signifikantesten Unterschiede zwischen Noonan- und CFC-Syndrom?

Häufigkeit und Ausprägung des Kleinwuchses

Grad der neurokognitiven Defizite

Herzfehlerspektrum

Kraniofaziale Anomalien

Häufigkeit ektodermaler Anomalien

Mutationen in welchen RASopathie-Genen sind am häufigsten mit einer hypertrophen Kardiomyopathie assoziiert?

A. PTPN11 und KRAS

B. SOS1 und SOS2

C. RAF1 und RIT1

D. MAP2K1 (MEK1) und MAP2K2 (MEK2)

E. SHOC2 und CBL

Welches sind die häufigsten sonographischen Auffälligkeiten, die bei Feten mit einer RASopathie registriert werden?

Fetaler Herzfehler und Gefäßmalformationen

Aplasie des Nasenbeins und eingesunkene Nasenwurzel

Verkürzte Extremitäten und enger Thorax

Fetales Nackenödem und Polyhydramnion

Makrozephalie und Balkenagenesie

Welche Aussage zur Vererbung von RASopathien trifft zu?

Bei über der Hälfte der Fälle von Noonan-Syndrom ist die Erkrankung von einem betroffenen Elternteil vererbt.

Für Neumutationen des HRAS-Gens, die zum Costello-Syndrom führen, gibt es einen kausalen Zusammenhang mit erhöhtem mütterlichem Alter.

In Familien mit Noonan-Syndrom wird häufig eine unvollständige Penetranz beobachtet.

Eine Vererbung des Noonan-Syndroms ist nur über weibliche Betroffene möglich.

Aufgrund der Möglichkeit eines Keimzellmosaiks ist bei gesunden Eltern, die bereits ein Kind mit CFC-Syndrom haben, in jeder weiteren Schwangerschaft von einem Wiederholungsrisiko von etwa 1 % auszugehen.

Welche Aussage zu Varianten des Noonan-Syndroms trifft zu?

Patienten mit Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines (LEOPARD-Syndrom) haben typischerweise stärkere kognitive Defizite.

Das Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines (LEOPARD-Syndrom) wird überwiegend durch bestimmte PTPN11-Mutationen verursacht, die spezifische funktionelle Auswirkungen auf das Genprodukt haben.

Das Noonan-Syndrom mit losem Anagenhaar (NSLH) ist klinisch nur durch den spezifischen Haar-Phänotyp abzugrenzen.

Das Noonan-Syndrom mit losem Anagenhaar (NSLH) ist durch große genetische Heterogenität gekennzeichnet.

Patienten mit Neurofibromatose-Noonan-Syndrom haben meist Mutationen sowohl im NF1- als auch im PTPN11-Gen.

Welche Aussage zu Mosaik-RASopathien trifft zu?

Die Betroffenen zeigen häufig typische dysmorphologische Merkmale des Noonan-Syndroms.

Das klinische Erscheinungsbild ist sehr einheitlich.

Das Auftreten ist stets sporadisch.

Die zugrunde liegende Mutation ist meist im Blut nachweisbar.

Das Mutationsspektrum gleicht dem bei Keimbahnmutationen in den entsprechenden Genen.

Bei einem Säugling mit Gedeihstörung, Pulmonalstenose und dysmorphologischen Zeichen eines Noonan-Syndroms wird durch molekulargenetische Analyse an Leukozyten-DNA die HRAS-Mutation p.Gly12Ser nachgewiesen. Welche Aussage ist richtig?

Das Ergebnis bestätigt den Verdacht auf ein Noonan-Syndrom.

Es muss die Diagnose Costello-Syndrom gestellt werden.

Es muss die Diagnose CFC-Syndrom gestellt werden.

Die klinische Zuordnung kann erst im Verlauf eindeutig festgelegt werden.

Es liegt wahrscheinlich eine Mosaik-RASopathie vor.

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Zenker, M., Kutsche, K. RASopathien. medgen 28, 15–38 (2016). https://doi.org/10.1007/s11825-016-0080-8

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Schlüsselwörter

  • Noonan-Syndrom
  • CFC-Syndrom
  • Costello-Syndrom
  • Neurofibromatose Typ 1
  • RAS-MAPK-Signalweg

Keywords

  • Noonan syndrome
  • Cardiofaciocutaneous syndrome
  • Costello syndrome
  • Neurofibromatosis type 1
  • RAS-MAPK pathway