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Neue syndromale Krankheitsbilder mit Mikrozephalie

New syndromic conditions with microcephaly

Zusammenfassung

Die Mikrozephalie ist definiert als Kopfumfang unterhalb der dritten Perzentile bzw. ein Kopfumfang, der mehr als zwei Standardabweichungen unterhalb des Mittelwerts unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht liegt. Auch wenn es isolierte Formen der Mikrozephalie gibt, so ist eine Kombination mit anderen klinischen Zeichen doch häufig zu beobachten. Hierbei handelt es sich dann um syndromale Mikrozephalien. Die Tatsache, dass in der London Medical Database fast 1000 Entitäten eingetragen sind, die mit einer Mikrozephalie einhergehen, zeigt, wie komplex dieses Thema ist. Dieser Artikel hat deshalb auch nicht den Anspruch, einen kompletten Überblick zu dieser Thematik zu geben, sondern fokussiert auf einzelne neue Mikrozephaliesyndrome, deren molekulare Ursachen erst kürzlich identifiziert wurden. Anhand von kurzen Beschreibungen des klinischen und molekularen Spektrums unter Einbeziehung von Fotografien sollen diese neuen Syndrome vorgestellt werden.

Abstract

Microcephaly is defined as a head circumference under the third centile or a head circumference at least two standard deviations below the mean, when considering gender and age. Isolated microcephaly is rare. Most individuals present with other clinical abnormalities associated with microcephaly, i.e. syndromic microcephaly.

The current version of the London Medical Database lists nearly 1000 conditions associated with microcephaly, which demonstrates the complexity of this topic. This article does not give an entire overview, but focuses on a few syndromes for which the molecular basis was recently identified. Clinical and molecular descriptions of the syndromes are provided, including photographs, to aid human geneticists, who may not be experienced in this field.

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Abb. 5

Literatur

  1. 1.

    Chaoui R (2015) Molekulare Grundlagen der autosomal-rezessiven primären Mikrozephalie. Med Genet. doi: s11825-015-0074-y

  2. 2.

    Girard PM, Kysela B, Härer CJ, Doherty AJ, Jeggo PA (2004) Analysis of DNA ligase IV mutations found in LIG4 syndrome patients: the impact of two linked polymorphisms. Hum Mol Genet 13(20):2369–2376

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  3. 3.

    Gordon CT, Petit F, Oufadem M, Decaestecker C, Jourdain AS, Andrieux J, Malan V, Alessandri JL, Baujat G, Baumann C, Boute-Benejean O, Caumes R, Delobel B, Dieterich K, Gaillard D, Gonzales M, Lacombe D, Escande F, Manouvrier-Hanu S, Marlin S, Mathieu-Dramard M, Mehta SG, Simonic I, Munnich A, Vekemans M, Porchet N, de Pontual L, Sarnacki S, Attie-Bitach T, Lyonnet S, Holder-Espinasse M, Amiel J (2012) EFTUD2 haploinsufficiency leads to syndromic oesophageal atresia. J Med Genet 49(12):737–746

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  4. 4.

    Guion-Almeida ML, Zechi-Ceide RM, Vendramini S, Tabith Júnior A (2006) A new syndrome with growth and mental retardation, mandibulofacial dysostosis, microcephaly, and cleft palate. Clin Dysmorphol 15(3):171–174

    PubMed  Article  Google Scholar 

  5. 5.

    Herbst SM (2015)Strukturelle Hirnfehlbildungen mit Mikrozephalie. Med Genet. doi:s11825-015-0070-2

  6. 6.

    Hoyer J, Ekici AB, Endele S, Popp B, Zweier C, Wiesener A, Wohlleber E, Dufke A, Rossier E, Petsch C, Zweier M, Göhring I, Zink AM, Rappold G, Schröck E, Wieczorek D, Riess O, Engels H, Rauch A, Reis A (2012) Haploinsufficiency of ARID1B, a member of the SWI/SNF-a chromatin-remodeling complex, is a frequent cause of intellectual disability. Am J Hum Genet 90(3):565–572

    PubMed  CAS  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  7. 7.

    Jones GE, Ostergaard P, Moore AT, Connell FC, Williams D, Quarrell O, Brady AF, Spier I, Hazan F, Moldovan O, Wieczorek D, Mikat B, Petit F, Coubes C, Saul RA, Brice G, Gordon K, Jeffery S, Mortimer PS, Vasudevan PC, Mansour S (2014) Microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphoedema, or mental retardation (MCLMR): review of phenotype associated with KIF11 mutations. Eur J Hum Genet 22(7):881–887

    PubMed  CAS  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  8. 8.

    Lines MA, Huang L, Schwartzentruber J, Douglas SL, Lynch DC, Beaulieu C, Guion-Almeida ML, Zechi-Ceide RM, Gener B, Gillessen-Kaesbach G, Nava C, Baujat G, Horn D, Kini U, Caliebe A, Alanay Y, Utine GE, Lev D, Kohlhase J, Grix AW, Lohmann DR, Hehr U, Böhm D FORGE Canada Consortium, Majewski J, Bulman DE, Wieczorek D, Boycott KM (2012) Haploinsufficiency of a spliceosomal GTPase encoded by EFTUD2 causes mandibulofacial dysostosis with microcephaly Am J Hum Genet 90(2):369–377

    PubMed  CAS  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  9. 9.

    Mégarbané A, Chouery E, Rassi S, Delague V. Santen (2005) A new autosomal recessive oto-facial syndrome with midline malformations. Am J Med Genet A 132A(4):398–401

    PubMed  Article  Google Scholar 

  10. 10.

    Murray JE, Bicknell LS, Yigit G, Duker AL, van Kogelenberg M, Haghayegh S, Wieczorek D, Kayserili H, Albert MH, Wise CA, Brandon J, Kleefstra T, Warris A, van der Flier M, Bamforth JS, Doonanco K, Adès L, Ma A, Field M, Johnson D, Shackley F, Firth H, Woods CG, Nürnberg P, Gatti RA, Hurles M, Bober MB, Wollnik B, Jackson AP (2014) Extreme growth failure is a common presentation of ligase IV deficiency. Hum Mutat 35(1):76–85

    PubMed  CAS  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  11. 11.

    Nicolaides P, Baraitser M (1993) An unusual syndrome with mental retardation and sparse hair. Clin Dysmorphol 2:232–236

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  12. 12.

    Ostergaard P, Simpson MA, Mendola A, Vasudevan P, Connell FC, van Impel A, Moore AT, Loeys BL, Ghalamkarpour A, Onoufriadis A, Martinez-Corral I, Devery S, Leroy JG, van Laer L, Singer A, Bialer MG, McEntagart M, Quarrell O, Brice G, Trembath RC, Schulte-Merker S, Makinen T, Vikkula M, Mortimer PS, Mansour S, Jeffery S (2012) Mutations in KIF11 cause autosomal-dominant microcephaly variably associated with congenital lymphedema and chorioretinopathy. Am J Hum Genet 90(2):356–362

    PubMed  CAS  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  13. 13.

    Santen GW, Aten E, Sun Y, Almomani R, Gilissen C, Nielsen M, Kant SG, Snoeck IN, Peeters EA, Hilhorst-Hofstee Y, Wessels MW, den Hollander NS, Ruivenkamp CA, van Ommen GJ, Breuning MH, den Dunnen JT, van Haeringen A, Kriek M (2012) Mutations in SWI/SNF chromatin remodeling complex gene ARID1B cause Coffin-Siris syndrome. Nat Genet 44(4):379–380

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  14. 14.

    Schienkiewitz A (2015) Kopfumfang bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Med Genet. doi:s11825-015-0069-8

  15. 15.

    Schlögel MJ, Mendola A, Fastré E, Vasudevan P, Devriendt K, de Ravel TJ, Van Esch H, Casteels I, Arroyo Carrera I, Cristofoli F, Fieggen K, Jones K, Lipson M, Balikova I, Singer A, Soller M, Mercedes Villanueva M, Revencu N, Boon LM, Brouillard P, Vikkula M (2015) No evidence of locus heterogeneity in familial microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphedema, or mental retardation syndrome. Orphanet J Rare Dis 10(1):52

    PubMed  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  16. 16.

    Sousa SB, Hennekam RC, Nicolaides-Baraitser Syndrome International Consortium (2014) Phenotype and genotype in Nicolaides-Baraitser syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 166C(3):302–314

    PubMed  Article  Google Scholar 

  17. 17.

    Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kaname T, Naritomi K, Kawame H, Wakui K, Fukushima Y, Homma T, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Mizuno S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Shiina M, Ogata K, Ohta T, Niikawa N, Miyatake S, Okada I, Mizuguchi T, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N (2012) Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome. Nat Genet 44(4):376–378

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  18. 18.

    Tsurusaki Y, Koshimizu E, Ohashi H, Phadke S, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K, Kodera H, Miyatake S, Nakashima M, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, Matsumoto N (2014) De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome. Nat Commun 5:4011

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  19. 19.

    Van Houdt JK, Nowakowska BA, Sousa SB, van Schaik BD, Seuntjens E, Avonce N, Sifrim A, Abdul-Rahman OA, van den Boogaard MJ, Bottani A, Castori M, Cormier-Daire V, Deardorff MA, Filges I, Fryer A, Fryns JP, Gana S, Garavelli L, Gillessen-Kaesbach G, Hall BD, Horn D, Huylebroeck D, Klapecki J, Krajewska-Walasek M, Kuechler A, Lines MA, Maas S, Macdermot KD, McKee S, Magee A, de Man SA, Moreau Y, Morice-Picard F, Obersztyn E, Pilch J, Rosser E, Shannon N, Stolte-Dijkstra I, Van Dijck P, Vilain C, Vogels A, Wakeling E, Wieczorek D, Wilson L, Zuffardi O, van Kampen AH, Devriendt K, Hennekam R, Vermeesch JR (2012) Heterozygous missense mutations in SMARCA2 cause Nicolaides-Baraitser syndrome. Nat Genet 44(4):445–449

    PubMed  Article  Google Scholar 

  20. 20.

    von der Hagen M, Pivarcsi M, Liebe J, von Bernuth H, Didonato N, Hennermann JB, Bührer C, Wieczorek D, Kaindl AM (2014) Diagnostic approach to microcephaly in childhood: a two-center study and review of the literature. Dev Med Child Neurol 56(8):732–741

    PubMed  Article  Google Scholar 

  21. 21.

    Voigt C, Mégarbané A, Neveling K, Czeschik JC, Albrecht B, Callewaert B, von Deimling F, Hehr A, Falkenberg Smeland M, König R, Kuechler A, Marcelis C, Puiu M, Reardon W, Riise Stensland HM, Schweiger B, Steehouwer M, Teller C, Martin M, Rahmann S, Hehr U, Brunner HG, Lüdecke HJ, Wieczorek D (2013) Oto-facial syndrome and esophageal atresia, intellectual disability and zygomatic anomalies – expanding the phenotypes associated with EFTUD2 mutations. Orphanet J Rare Dis 8:110

    PubMed  PubMed Central  Article  Google Scholar 

  22. 22.

    Wieczorek D, Gener B, González MJ, Seland S, Fischer S, Hehr U, Kuechler A, Hoefsloot LH, de Leeuw N, Gillessen-Kaesbach G, Lohmann DR (2009) Microcephaly, microtia, preauricular tags, choanal atresia and developmental delay in three unrelated patients: a mandibulofacial dysostosis distinct from Treacher Collins syndrome. Am J Med Genet A 149A(5):837–843

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  23. 23.

    Wieczorek D, Shaw-Smith C, Kohlhase J, Schmitt W, Buiting K, Coffey A, Howard E, Hehr U, Gillessen-Kaesbach G (2007) Esophageal atresia, hypoplasia of zygomatic complex, microcephaly, cup-shaped ears, congenital heart defect, and mental retardation – new MCA/MR syndrome in two affected sibs and a mildly affected mother? Am J Med Genet A 143A(11):1135–1142

    PubMed  Article  Google Scholar 

  24. 24.

    Wieczorek D, Bögershausen N, Beleggia F, Steiner-Haldenstätt S, Pohl E, Li Y, Milz E, Martin M, Thiele H, Altmüller J, Alanay Y, Kayserili H, Klein-Hitpass L, Böhringer S, Wollstein A, Albrecht B, Boduroglu K, Caliebe A, Chrzanowska K, Cogulu O, Cristofoli F, Czeschik JC, Devriendt K, Dotti MT, Elcioglu N, Gener B, Goecke TO, Krajewska-Walasek M, Guillén-Navarro E, Hayek J, Houge G, Kilic E, Simsek-Kiper PÖ, López-González V, Kuechler A, Lyonnet S, Mari F, Marozza A, Mathieu Dramard M, Mikat B, Morin G, Morice-Picard F, Ozkinay F, Rauch A, Renieri A, Tinschert S, Utine GE, Vilain C, Vivarelli R, Zweier C, Nürnberg P, Rahmann S, Vermeesch J, Lüdecke HJ, Zeschnigk M, Wollnik B (2013) A comprehensive molecular study on Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes identifies a broad molecular and clinical spectrum converging on altered chromatin remodeling. Hum Mol Genet 22(25):5121–5135

    PubMed  CAS  Article  Google Scholar 

  25. 25.

    Wieczorek D (2013) Primäre Mikrozephalie und assoziierte Syndrome. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 12(1):13–18

    Google Scholar 

  26. 26.

    Zweier C (2015) Mikrozephalie bei psychomotorischen Entwicklungsstörungen und geistiger Behinderung. Med Genet

Download references

Danksagung

Die Autorin dankt ihren Kolleginnen Frau Dr. Beate Albrecht, Frau Dr. Alma Küchler, Frau Dr. Nuria Brämswig und Frau Dr. Barbara Mikat für die Bereitstellung von Fotografien und klinischen Daten und die konstruktive Diskussion. D. Wieczorek wurde durch das BMBF (CRANIRARE 01GM1211B und FACE 01GM1109B) unterstützt.

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Authors

Corresponding author

Correspondence to Dagmar Wieczorek.

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Interessenkonflikt

D. Wieczorek gibt an, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

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Wieczorek, D. Neue syndromale Krankheitsbilder mit Mikrozephalie. medgen 27, 369–376 (2015). https://doi.org/10.1007/s11825-015-0071-1

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Schlüsselwörter

  • Syndromale Mikrozephalie
  • EFTUD2
  • KIF11
  • Ligase IV
  • Coffin-Siris-Syndrom
  • Nicolaides-Baraitser-Syndrom

Keywords

  • Syndromic microcephaly
  • EFTUD2
  • KIF11
  • Ligase IV
  • Coffin-Siris syndrome
  • Nicolaides-Baraitser syndrome