Chromosom 14-assoziierte Imprintingsyndrome – Temple- und Kagami-Ogata-Syndrome

Zusammenfassung

In Analogie zu den bekannten Imprintingstörungen der elterlich geprägten Regionen auf Chromosom 15 (Prader-Willi-/Angelman-Syndrom) und Chromosom 11 (Beckwith-Wiedemann-/Silver-Russell-Syndrom) existieren auch für die Imprintingregion 14q32 zwei molekular gegensätzliche syndromale Störungen. Aufgrund der ersten klinischen Beschreibungen und des häufigsten molekularen Basismechanismus dieser Störungen erfolgte die Namensgebung zunächst als upd(14)mat- bzw. upd(14)pat-Syndrom (upd, uniparentale Disomie). Da das klinische Bild aber auch durch chromosomale Imbalancen und Epimutationen der Region 14q32 hervorgerufen wird, wurden die Bezeichnungen Temple-Syndrom (TS14, upd(14)mat) und Kagami-Ogata-Syndrom (KOS14, upd(14)pat) vorgeschlagen.

Das KOS14 zeichnet sich durch ein charakteristisches klinisches Bild aus, welches bereits intrauterin durch das Auftreten eines Polyhydramnions, eines glockenförmigen Thorax (bell-shaped thorax) mit „Kleiderbügel ähnlichen“ Rippen (coathanger rips) und einer kritischen Perinatalperiode gekennzeichnet ist. Der faziale Phänotyp mit vollen Wangen, eingesunkener Nasenwurzel, vorstehendem Philtrum, Mikrognathie und einem kurzen, breiten Nacken ist wiedererkennbar. Es liegen erste Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Hepatoblastoms vor. Hingegen handelt es sich beim TS14 um eine weniger spezifische und variablere Störung, die vor allem durch einen prä- und postnatalen Kleinwuchs und eine vorzeitige Pubertätsentwicklung gekennzeichnet ist. Es bestehen sowohl Übereinstimmungen mit dem PWS als auch Parallelen zu Patienten mit SRS. Nach neueren Erkenntnissen ist die mentale Retardierung kein konstantes Merkmal des TS14.

In den meisten Fällen ist das Wiederholungsrisiko für das Auftreten eines TS14 oder eines KOS14 bei Geschwistern eines betroffenen Kindes klein. Es kann aber in Abhängigkeit des zugrunde liegenden molekularen Defektes bis zu 50 % betragen, sodass eine entsprechende Diagnostik im Rahmen einer genetischen Beratung erfolgen sollte.

Abstract

Corresponding to the known disturbances of the imprinted regions on chromosome 15 (Prader-Willi/Angelman syndrome) and chromosome 11 (Beckwith-Wiedemann/Silver-Russell syndrome), two molecularly opposite syndromes have been reported for the imprinting region 14q32. Due to the first clinical descriptions and the most frequent basic mechanism, these congenital disorders had been named upd(14)mat and upd(14)pat syndromes (upd uniparental disomy). However, these syndromes can also be caused by chromosomal imbalances and epimutations in the same region 14q32, therefore the names Temple syndrome (TS14, upd(14)mat) and Kagami-Ogata syndrome (KOS14, upd(14)pat) have been suggested.

KOS14 patients show a characteristic phenotype, which prenatally includes a polyhydramnion, a bell-shaped thorax with coat-hanger ribs, and is associated with a critical perinatal period. The facial gestalt is more or less uniform and includes full cheeks, a prominent philtrum, micrognathia and a short, webbed neck. The first evidence of an increased risk for hepatoblastoma has been reported. In contrast to this severe and typical phenotype, TS14 is associated with milder and less severe features. Major findings are prenatal and postnatal growth retardation and a precocious puberty. The syndrome overlaps both with Prader-Willi Syndrome and Silver-Russel Syndrome. New case descriptions indicate that mental retardation is not a constant feature.

The recurrence risk for both syndromes can generally be regarded as small, but it can increase to 50 % for specific molecular subgroups. Therefore, a careful molecular workup for TS14 and KOS14 is needed to discriminate between the different types of mutations and epimutations.