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Exomsequenzierung zur Identifizierung von Krankheitsgenen für seltene Syndrome

Erfahrungen aus Hamburg, Deutschland

Exome sequencing for identification of disease genes for rare syndromes

Experience from Hamburg, Germany



Die Exomanalyse ist als Methode zur Identifizierung von pathogenen Sequenzvarianten bei Patienten mit einem nach den mendelschen Regeln vererbten Krankheitsbild nicht mehr wegzudenken. Sie bildet umfassend die codierenden Sequenzen eines Genoms ab und ist schnell und kostengünstig.


Da die technischen Schwierigkeiten bei der Durchführung der Exomsequenzierung inzwischen weitgehend gelöst sind, stellt die Auswertung der großen Datenmenge und somit das Finden der pathogenen Sequenzvariante inmitten 10.000er Sequenzabweichungen die eigentliche Herausforderung dar. Dies kann nur mithilfe einer bioinformatischen Filterung der Daten erfolgen, die jeweils unter Berücksichtigung der in die Analyse einbezogenen Patienten und Familienmitglieder sowie des wahrscheinlichsten Erbganges angepasst werden muss.


Anhand von 4 Fallbeispielen werden verschiedene Priorisierungsstrategien für die Filterung der Sequenzvarianten vorgestellt, die jeweils zur Identifikation der wahrscheinlich pathogenen Veränderung bei dem jeweiligen Indexpatienten geführt haben.



Whole exome sequencing (WES) is the state-of-the-art method for identification of pathogenic mutations in patients with a Mendelian disorder. WES comprehensively covers the coding sequence of the genome and is a fast and cost-effective technique.


As most of the technical difficulties have been overcome for WES, the major issue is data processing and analysis to find the pathogenic sequence variation among tens of thousands of sequence changes. Bioinformatic analysis pipelines for filtering sequence variants have to be adapted according to the patients and family members examined by WES and the most likely inheritance pattern underlying the disease.

Possible approaches

Based on 4 cases, different variant prioritization strategies which led to identification of the most likely causative changes in the index patients are described.

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Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3
Abb. 4


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Wir bedanken uns bei allen Patienten und Familien, die an dieser Studie teilgenommen haben. Weiterhin geht unser Dank an Herrn Prof. Dr. Peter Meinecke für die immerwährende Unterstützung bei klinischen Fragestellungen, Frau Dr. Maja Hempel und Herrn Prof. Dr. Peter Meinecke für das kritische Lesen des Manuskripts sowie Frau Inka Jantke und Frau Verena Kolbe für die exzellente technische Assistenz. Die Autoren werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (KO 4576/1-1, RO 3660/1-1, KU 1240/5-1, KU 1240/6-1 und KU 1240/9-1) und die Deutsche Stiftung für Herzforschung (F/02/13) unterstützt.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. F. Kortüm, H. Abdollahpour, M. Alawi, G.C. Korenke, E. Seemanova, S. Tinschert, M. Zenker, G. Rosenberger und K. Kutsche geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigen oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.

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Kortüm, F., Abdollahpour, H., Alawi, M. et al. Exomsequenzierung zur Identifizierung von Krankheitsgenen für seltene Syndrome. medgen 26, 246–254 (2014).

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  • Hochdurchsatznukleotidsequenzierung
  • Exom
  • Variantenpriorisierung
  • Mendelsche Krankheit
  • Molekulare Diagnostik


  • High-throughput nucleotide sequencing
  • Exome
  • Variant prioritization
  • Mendelian disorder
  • Molecular diagnostics