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Präkonzeptionelle und vorgeburtliche klinische Genomsequenzierung

Preconception and prenatal clinical genome sequencing

Zusammenfassung

Hintergrund

Innerhalb kürzester Zeit haben Hochdurchsatzanalysen von Exomen und Genomen Eingang in die postnatale klinisch-diagnostische Anwendung gefunden. Bei hoher technischer Analysezuverlässigkeit, sinkenden Kosten und kurzen Analysezeiten ist das Potenzial, welches sich für diese Anwendung auch für das präkonzeptionelle Screening und die Pränataldiagnostik ergeben könnte, offensichtlich. Insbesondere diese beiden Anwendungsgebiete erfordern eine sehr hohe Sicherheit in der klinischen Befundinterpretation. Eine weitere Herausforderung gegenüber der postnatalen diagnostischen Anwendung wird die Beurteilung des klinischen Manifestationsspektrums präklinisch oder pränatal erhobener genomischer Sequenzdaten sein.

Material und Methoden

Abgeleitet von den Erfahrungen mit NGS-Analysen im postnatalen diagnostischen Ansatz erfolgen eine Übertragung und ein Ausblick auf die Anwendung der Methode im Kontext der Familienplanung.

Diskussion und Ergebnisse

Der Beitrag beschränkt sich auf die technische und klinische Anwendbarkeit. Diskutiert werden der Einsatz von NGS als umfassende Screeningmethode von Populationen, Niedrigrisikokollektiven und die Beschränkung auf ausgewählte, dem individuellen Risikoprofil angepasste Analysen. Letztere könnten kurz- bis mittelfristig Eingang in die präkonzeptionelle und auch vorgeburtliche Diagnostik finden.

Abstract

Background

Within a short time high-throughput analyses of genomes and exomes have found their way into postnatal clinical diagnostics. Based on the high technical reliability, decreasing costs and short analysis time, the potential of this technology could also be immediately applied for preconception screening and prenatal diagnosis. These two application areas require in particular a very high level of reliability in the clinical interpretation of findings. Another challenge compared to postnatal diagnostic applications will be the assessment of the clinical manifestation spectrum detected by genomic sequence data in the preclinical or prenatal setting.

Material and methods

Based on the experience with next-generation sequencing (NGS) analysis in postnatal diagnostic approaches this article considers the transfer into the context of family planning and discusses the bottlenecks of the technology in prenatal settings.

Discussion and results

This article focuses on the technical and clinical applicability of NGS technology as a comprehensive screening tool of populations, low-risk cohorts and individuals using risk profile adapted analyses. The latter point might be incorporated into preconception and prenatal diagnosis processes even in the short to medium term.

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Notes

  1. 1.

    Bezüglich der technischen Grundlagen und Anwendungsgebiete sei hier auf den Themenband „Next Generation Sequencing in der Humangenetik“, medizinische genetik Bd. 26 (2) vom Juni 2014 verwiesen [30].

Literatur

  1. 1

    ACOG (Committee on Genetics) (2009) ACOG committee opinion No. 442: Preconception and prenatal carrier screening for genetic diseases in individuals of Eastern European Jewish descent. Obstet Gynecol 114:950–953

    Article  Google Scholar 

  2. 2

    Bell CJ, Dinwiddie DL, Miller NA, Hateley SL, Ganusova EE, Mudge J, Langley RJ, Zhang L, Lee CC, Schilkey FD, Sheth V, Woodward JE, Peckham HE, Schroth GP, Kim RW, Kingsmore SF (2011) Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med 3:65ra4

  3. 3

    Biesecker LG, Green RC (2014) Diagnostic clinical genome and exome sequencing. N Engl J Med 370:2418–2425

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  4. 4

    Cousens NE, Gaff CL, Metcalfe SA, Delatycki MB (2010) Carrier screening for beta-thalassaemia: a review of international practice. Eur J Hum Genet 18:1077–1083

    PubMed Central  PubMed  Article  Google Scholar 

  5. 5

    de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, Vulto-van Silfhout AT, Koolen DA, de Vries P, Gilissen C, del Rosario M, Hoischen A, Scheffer H, de Vries BB, Brunner HG, Veltman JA, Vissers LE (2012) Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. N Engl J Med 367:1921–1929

    PubMed  Article  Google Scholar 

  6. 6

    Deutscher Ethikrat (2013) Die Zukunft der genetischen Diagnostik. Von der Forschung in die klinische Anwendung. Stellungnahme. Deutscher Ethikrat, Berlin

  7. 7

    Eiben B, Glaubitz R, Kagan KO (2014) Nichtinvasive Pränataldiagnostik. ETS und NGS-basierte Tests. Medgen Springer-Verlag 26(4). doi:10.1007/s11825-014-0021-3

  8. 8

    Fan YS, Jayakar P, Zhu H, Barbouth D, Sacharow S, Morales A, Carver V, Benke P, Mundy P, Elsas LJ (2007) Detection of pathogenic gene copy number variations in patients with mental retardation by genomewide oligonucleotide array comparative genomic hybridization. Hum Mut 28:1124–1132

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  9. 9

    Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, Kwint M, Janssen IM, Hoischen A, Schenck A, Leach R, Klein R, Tearle R, Bo T, Pfundt R, Yntema HG, de Vries BB, Kleefstra T, Brunner HG, Vissers LE, Veltman JA (2014) Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 511:344–347

  10. 10

    Kleefstra T, Hamel BC (2005) X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 67:451–467

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  11. 11

    Koolen DA, Pfundt R, de Leeuw N, Hehir-Kwa JY, Nillesen WM, Neefs I, Scheltinga I, Sistermans E, Smeets D, Brunner HG, van Kessel AG, Veltman JA, de Vries BB (2009) Genomic microarrays in mental retardation: a practical workflow for diagnostic applications. Hum Mut 30:283–292

    PubMed  Article  Google Scholar 

  12. 12

    Lo YM, Chan KC, Sun H, Chen EZ, Jiang P, Lun FM, Zheng YW, Leung TY, Lau TK, Cantor CR, Chiu RW (2010). Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med 2:61ra91

  13. 13

    Lu JT, Campeau PM, Lee BH (2014) Genotype-phenotype correlation – promiscuity in the era of next-generation sequencing. N Engl J Med 371:593–596

    PubMed  Article  Google Scholar 

  14. 14

    Mandel JL, Chelly J (2004) Monogenic X-linked mental retardation: is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations. Eur J Hum Genet 12:689–693

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  15. 15

    McMullan DJ, Bonin M, Hehir-Kwa JY, de Vries BB, Dufke A, Rattenberry E, Steehouwer M, Moruz L, Pfundt R, de Leeuw N, Riess A, Altug-Teber O, Enders H, Singer S, Grasshoff U, Walter M, Walker JM, Lamb CV, Davison EV, Brueton L, Riess O, Veltman JA (2009) Molecular karyotyping of patients with unexplained mental retardation by SNP arrays: a multicenter study. Hum Mut 30:1082–1092

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  16. 16

    Musante L, Ropers HH (2014) Genetics of recessive cognitive disorders. Trends Genet 30:32–39

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  17. 17

    Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C, Zenker M, Hüffmeier U, Thiel C, Rüschendorf F, Nürnberg P, Reis A, Trautmann U (2006) Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet 140A:2063–2074

    Article  Google Scholar 

  18. 18

    Rauch A, Wieczorek D, Graf E, Wieland T, Endele S, Schwarzmayr T, Albrecht B, Bartholdi D, Beygo J, Di Donato N, Dufke A, Cremer K, Hempel M, Horn D, Hoyer J, Joset P, Röpke A, Moog U, Riess A, Thiel C, Tzschach A, Wiesener A, Wohlleber E, Zweier C, Ekici A, Zink A, Rump A, Meisinger C, Grallert H, Sticht H, Schenck A, Engels H, Rappold G, Schröck E, Wieacker P, Riess O, Meitinger T, Reis A, Strom T (2012): Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet 380:1674–1682

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  19. 19

    Ropers HH, Hamel BC (2005) X-linked mental retardation. Nat Rev Genet 6:46–57

    CAS  PubMed  Article  Google Scholar 

  20. 20

    Saunders CJ, Miller NA, Soden SE, Dinwiddie DL Noll A, Alnadi NA, Andraws N, LeAnn Patterson M, Krivohlavek LA, Fellis J, Humphray S, Saffrey, Kingsbury Z, Weir JC, Betley J, Grocock RJ, Margulies EH, Farrow EG, Artman M, Safina NP, Petrikin JE, Hall KP, Kingsmore SF (2012) Rapid whole-genome sequencing for genetic disease diagnosis in neonatal intensive care units. Sci Transl Med 4:154ra135

  21. 21

    van El CG, Cornel MC, Borry P, Hastings RJ, Fellmann F, Hodgson SV, Howard HC, Cambon-Thomsen A, Knoppers BM, Meijers-Heijboer H, Scheffer BM, Tranebjaerg L, Dondorp W, de Wert GM, on behalf of the ESHG Public and Professional Policy Committee (2013) Whole-genome sequencing in health care – recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet 21:580–584

  22. 22

    Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM (2011) Genomics and drug response. N Engl J Med 364:1144–1153

    CAS  PubMed Central  PubMed  Article  Google Scholar 

  23. 23

    Wehling P (2014) Kinderwunsch als genetisches Risiko? Gesellschaftliche Implikationen erweiterter präkonzeptioneller Anlageträgerscreenings. Medgen Springer-Verlag 26(4). doi:10.1007/s11825-014-0024-0

  24. 24

    Weigelt B, Reis-Filho JS, Swanton C (2012) Genomic analyses to select patients for adjuvant chemotherapy: trials and tribulations. Ann Oncol 23:x211–x218

    Article  Google Scholar 

  25. 25

    Winand R, Hens K, Dondorp W, de Wert G, Moreau Y, Vermeesch JR, Liebaers I, Aerts J (2014) In vitro screening of embryos by whole-genome sequencing: now, in the future or never? Hum Reprod 29:842–851

    PubMed  Article  Google Scholar 

  26. 26

    Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, Serpe JM, Dasu T, Tschannen MR, Veith RL, Basehore MJ, Broeckel U, Tomita-Mitchell A, Arca MJ, Casper JT, Margolis DA, Bick DP, Hessner MJ, Routes JM, Verbsky JW, Jacob HJ, Dimmock DP (2011) Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med 13:255–262

    PubMed  Article  Google Scholar 

  27. 27

    Yang Y, Muzny DM, Reid JG, Bainbridge MN, Willis A, Ward PA, Braxton A, Beuten J, Xia F, Niu Z, Hardison M, Person R, Reza Bekheirnia M, Leduc MS, Kirby A, Pham P, Scull J, Wang M, Ding Y, Plon SE, Lupski JR, Beaudet AL, Gibbs RA, Eng CM (2013) Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of Mendelian disorders. N Engl J Med 369:1502–1511

  28. 28

    http://www.counsyl.com/services/family-prep-screen. Zugegriffen: 15. Sept. 2014

  29. 29

    http://www.genomics.cn/en/index. Zugegriffen: 15. Sept. 2014

  30. 30

    Themenschwerpunkt „Next Generation Sequencing in der Humangenetik“, in medizinischegenetik 26 (2014) 229–277

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Wir möchten uns bei den anonymen Gutachtern für ihre wertvollen Kommentare und Anregungen bedanken.

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A. Dufke und O. Riess geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Dufke, A., Riess, O. Präkonzeptionelle und vorgeburtliche klinische Genomsequenzierung. medgen 26, 405–410 (2014). https://doi.org/10.1007/s11825-014-0023-1

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Schlüsselwörter

  • „Next generation sequencing“ (NGS)
  • Präkonzeptionelles Screening
  • Pränataldiagnostik
  • Schwangerschaft

Keywords

  • Next generation sequencing (NGS)
  • Preconception screening
  • Prenatal diagnostics
  • Pregnancy