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Ziele und Grenzen der Quantifizierung genetischer Risiken

Goals and limitations of the quantification of genetic risks

Zusammenfassung

In diesem Beitrag geht es um statistische Risikobewertungen im Rahmen einer genetischen Beratung und ihre Aussagekraft für persönlichen Entscheidungen Ratsuchender. Schon bei manchen Mendelschen Krankheiten und generell bei multifaktoriellen Krankheiten genügt die Angabe eines A-priori-Risikos für alle betroffenen Familien nicht. Die Frage, ob eine ratsuchende Person selbst oder ihre zukünftigen Kinder die befürchtete Krankheit mit schweren, kausal unbehandelbaren Symptomen entwickeln wird, kann sehr stark von individuellen Umständen abhängen. Dementsprechend kann es sein, dass bei einer quantitativen Erfassung solcher Umstände das daraus zu berechnende A-posteriori-Risiko für ein Individuum sehr weit nach oben oder unten abweicht. Die Quantifizierung individueller genetischer Risiken ist zurzeit aufgrund mangelnder Daten oftmals nicht möglich, sie wird aber in der genetischen Beratung der Zukunft eine immer größere Rolle spielen. Neben der Einbeziehung von Umwelteinflüssen zwingen auch die Erkenntnisse der Epigenetik zu einer Neubewertung von individuellen Risiken. So können intrauterine und frühkindliche Einflüsse langfristig wirksame epigenetische Veränderungen auslösen und physiologische Veränderungen bewirken, durch die bestimmte Krankheitsrisiken im weiteren Verlauf des Lebens signifikant beeinflusst werden. Wegen der Komplexität genetischer und epigenetischer Netzwerke ist eine Einordnung von mutierten Genen oder von krankheitsdisponierenden Allelen in „schlechte“ oder „kranke“ Gene ebenso fehl am Platz wie die Kategorisierung von Genen und Allelen mit bestimmten gesundheitsfördernden Wirkungen als „gute“ oder „gesunde“ Gene. Solche Rhetorik kann bei Menschen Schuldgefühle oder ebenso fehlgeleitete Überlegenheitsgefühle bestärken. Sie ist zudem auch politisch gefährlich, weil sie in der Öffentlichkeit einem Denken in neo-eugenischen Mustern Vorschub leistet. Im Gegensatz dazu geht es in der nichtdirektiven genetischen Beratung darum, zuverlässige Informationen für ihre persönliche Entscheidung zu vermitteln. Diese Entscheidung soll ethisch verantwortbar sein und Ratsuchenden eine realistische Perspektive eröffnen, auch langfristig mit dem in der Beratung erörterten Problem umzugehen. Schon bei Krankheiten wie Sichelzellanämie und Thalassämien zeigen die Selektionsvorteile von Heterozygoten gegenüber der Malaria tropica, warum eine genetische Bürde in einer Population nicht nur Nachteile, sondern auch Vorteile haben kann. Solche Schwierigkeiten der Bewertung dürften auch für viele Allele gelten, die seit vielen Generationen im Genpool verankert sind, obwohl sie zu multifaktoriellen Erkrankungen disponieren. In Auseinandersetzungen zur Heritabilität quantitativ verteilter, phänotypischer Merkmale wird oft der Heritabilitätskoeffizient herangezogen, um den überwiegenden Einfluss von Genen und ihren Allelen auf das fragliche Merkmal zu beweisen oder zu widerlegen. In diesem Zusammenhang erinnern die Verfasser daran, dass der Heritabilitätskoeffizient nur Aussagen zum Einfluss der in einer Population festgestellten genetischen Varianz in Relation zur Gesamtvarianz aller quantitativ fassbaren Faktoren macht, die bei dem in Frage stehenden phänotypischen Merkmal eine nachweisbare Rolle spielen. Weder macht der Heritabilitätskoeffizient eine Aussage zum absoluten Einfluss von Genen und anderen Faktoren auf das Merkmal, noch lässt sich aus diesem Koeffizienten ablesen, ob unvorhersehbare Veränderungen der Umwelt das untersuchte Merkmal und seine Heritabilität in der Zukunft stark beeinflussen könnten. Im Gegensatz zu einem weit verbreiteten Missverständnis in öffentlichen Debatten macht der Heritabilitätskoeffizient keinerlei Aussage zu den Interaktionen genetischer, epigenetischer und umweltbedingter Faktoren, die zur quantitativen Ausprägung des Merkmals bei einem Individuum beitragen. Abschließend werden die Chancen einer risikoadaptierten Prävention von Krankheiten erörtert.

Abstract

This present article deals with the question of how meaningful statistical risk assessments in genetic counseling may be for the decision-making process of individuals who ask for genetic advice. Even in some Mendelian diseases and generally in the case of multifactorial diseases it is not satisfactory to provide an a priori risk for all affected families. The question of whether a given person or his or her future children may develop the disease in question with severe, possibly untreatable symptoms may largely depend on individual circumstances. Accordingly, the inclusion of such circumstances in the assessment of an individual’s a posteriori risk may largely deviate upwards or downwards from this a priori risk. Currently, the lack of such data often prevents the quantification of an individual a posteriori risk; it is, however, obvious that individual risk assessment will play an increasing role in future genetic counseling. Besides a better understanding of individual environmental influences our growing insight into the impact of epigenetic changes will enforce a re-evaluation of individual risks. Epigenetic changes acquired during fetal development or early childhood may lead to lasting physiological changes and, accordingly, may significantly affect the risk of an individual to develop a certain disease during his or her later life. Due to the complexity of genetic and epigenetic networks it is as inappropriate to categorize mutated genes or alleles which increase the risk for a certain disease as “bad” or “sick” genes as it is to consider genes with apparently health-promoting properties as “good” or “healthy” genes. Such rhetoric may foster feelings of either guilt or superiority in individuals and may have an even more politically dangerous impact by encouraging neo-eugenic thinking. In contrast, the goal of non-directive genetic counseling is to provide individuals seeking advice with reliable information which helps them arrive at a personal decision. Given their personal circumstances this decision should be ethically acceptable and realistically allow them to cope with their problem in their future lives. As seen in cases of Mendelian diseases, such as sickle cell anemia or thalassemias, heterozygous carriers may have selective advantages, in this particular case a natural resistance against Malaria tropica. This example demonstrates that a genetic burden may not have only disadvantages but also advantages for the health of a whole population. This consideration may hold for many alleles which have been present in the gene pool of a population for many generations, although they contribute to a genetic predisposition for a multifactorial disease. In debates about the heritability of a given trait, the heritability coefficient has often been used as an argument for and against the predominant impact of genes on the trait in question. The authors wish to remind their readers that this coefficient reflects the genetic variation measured in a given population divided by the variation of all possible parameters which affect the phenotypic trait. It neither gives an answer about the absolute influence of genes and other factors on this trait nor does it provide information about how unforeseen changes in the environment may affect the heritability of the trait in the future. Contrary to a common misunderstanding in public discussion this coefficient does not allow any conclusion on the interaction of genetic, epigenetic and environmental factors involved in the development of the trait in question in an individual. Finally, in the closing section the authors highlight the opportunities of risk-adapted disease prevention.

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Abb. 1
Abb. 2

Notes

  1. 1.

    “[W]e must be careful not to be panicked into throwing away the wheat with the chaff. It is the present writer’s considered opinion that eugenics, in the better sense of the term, „the social direction of human evolution,“ is a most profound and important subject and that it will in due time be worked on seriously, not in a spirit of ill-considered partisanship and prejudice, but in one of scientific objectivity combined with social consciousness. Moreover, the effective recognition of either especially detrimental or especially valuable genes is by no means so impossible as some objectors have claimed-if it were, no natural or artificial selection could ever have succeeded“ [20].

  2. 2.

    „The great trouble with this method is that if (as today) it is unaccompanied by artificial selection it passes down to an indefinite number of future generations the burden that it has spared the treated generation itself. Of course these later generations can be treated in turn. But each successive generation will have not only the mutant genes which have in this way been passed along to it but also its own new crop of mutations“ [21].

  3. 3.

    „Alle natürlichen Populationen sind genetisch heterogen. Mutierte Gene mit deutlichem, nachteiligem Effekt sind ein Teil der genetischen Variabilität. Das gilt insbesondere für mutierte Gene, die in der Population erhalten werden, weil sie aus diesem oder jenem Grund die Fitness ihrer heterozygoten Träger erhöhen. Diese mutierten Gene werden kollektiv als „genetische Bürde“ einer Population bezeichnet. Zu jeder Zeit bedeutet der Besitz von einer Vielfalt an Allelen innerhalb einer Population genetisches Leiden für verschiedene Mitglieder dieser Population. Auf weite Sicht befähigt das Vorhandensein von einer Vielfalt von Allelen innerhalb einer Population diese adaptiv auf die sich ständig ändernde Umwelt zu reagieren. Die Möglichkeit zur Evolution bedarf der genetischen Bürde. Die manifestierte Bürde stellt unter diesen Gesichtspunkten den Beitrag dar, den jede Generation für das leisten muß, was Haldane (1957) die ‚Kosten der natürlichen Selektion‘ genannt hat“ [24].

  4. 4.

    In einem 2001 auf der Jahresversammlung der deutschen Bischöfe gehaltenen Grundsatzreferat zu den gegenwärtigen bioethischen Problemen zitierte Kardinal Karl Lehmann einen bekannten deutschen Genforscher mit folgender einem Zeitungsinterview entnommener Aussage: „Jeder Mensch ist unterschiedlich und er wird es bleiben. Das genetische Material ist ja nur bedingt dafür verantwortlich, was später die Persönlichkeit ausmacht: Grob geschätzt sind vielleicht 50% eines Menschen von seinen Genen beeinflusst, 25% können etwa von seiner Umwelt und 25% durch sein eigenes Zutun bestimmt sein“ [18]. Der Kardinal spricht von einem Menschen, will aber gewiss nicht sagen, dass sich eigenes Zutun bestenfalls zu einem Viertel auf Eigenschaften der Persönlichkeit, wie z. B. die Fähigkeit zu ethisch verantworteten Entscheidungen, auswirkt.

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Danksagung

Die Verfasser danken Frau Dr. Christine Fischer, Herrn Prof. Dr. Tiemo Grimm, Frau Dr. Christine Scholz sowie zwei uns namentlich unbekannten Gutachtern für konstruktive Kritik.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Cremer, T., Propping, P. Ziele und Grenzen der Quantifizierung genetischer Risiken. medgen 23, 385–399 (2011). https://doi.org/10.1007/s11825-011-0296-6

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Schlüsselwörter

  • Risiko
  • Odds Ratio
  • Prädiktive Gentestung
  • Genexpressionsregulation
  • Heritabilität

Keywords

  • Risk
  • Odds ratio
  • Predictive genetic testing
  • Gene expression regulation
  • Heritability