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Modellvorstellungen zur Genetik multifaktorieller Krankheiten

Genetic models for multifactorial diseases

Zusammenfassung

Im Gegensatz zu monogenen Erkrankungen kann bei multifaktoriellen genetisch bedingten Krankheiten aufgrund der Vielzahl genetischer und nichtgenetischer Faktoren keine klare Genotyp-Phänotyp-Beziehung erwartet werden. Mögliche Störgrößen sind u. a. das Vorliegen genetischer Heterogenität, Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktion sowie der Einfluss epigenetischer Faktoren. In der Konsequenz verringern sich die relativen Risiken einzelner genetischer Einflussfaktoren, was größere Stichprobenumfänge für ihre initiale Identifikation erforderlich macht. Aus der Prävalenz einer Erkrankung allein können meist keine Schlüsse hinsichtlich der Häufigkeit und Diversität der sie verursachenden genetischen Variation gezogen werden. Die Gewährleistung eines möglichst homogenen genetischen Hintergrunds der Studienpopulation, die Fokussierung auf möglichst einfache, klar definierte Phänotypen und die Untersuchung möglichst plausibler, genetischer und nichtgenetischer Einflussfaktoren stellen vermutlich den effizientesten Weg zur Identifikation von „Krankheitsgenen“ dar. Die Replikation von Assoziationsbefunden, insbesondere mit seltenen genetischen Varianten, hat zudem in solchen Populationen die größten Erfolgsaussichten, die der ursprünglich analysierten Gruppe genetisch möglichst ähnlich sind.

Abstract

In contrast to monogenic diseases, a straightforward genotype–phenotype relationship is unlikely for multifactorial diseases because of a number of genetic and nongenetic factors, including genetic heterogeneity, gene–gene and gene–environment interactions, and epigenetic mechanisms. As a consequence, the relative risk of particular genetic variants will generally be small, which implies that large sample sizes are required for their initial identification. No conclusions as to the frequency and diversity of the causative genetic variation can generally be drawn from the prevalence of a disease alone. Homogenization of the genetic background of the study population and the use of simple and clearly defined phenotypes together with “educated guesses” in candidate gene and gene–environment studies appear to be the most promising way to identify the genetic factors underlying multifactorial diseases. Replication of initial disease association findings, particularly for rare variants, should be carried out in populations that are genetically as similar as possible to the original population.

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Nothnagel , M., Krawczak, M. Modellvorstellungen zur Genetik multifaktorieller Krankheiten. medgen 19, 295–299 (2007). https://doi.org/10.1007/s11825-007-0025-3

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Schlüsselwörter

  • Genetische Heterogenität
  • Interaktion
  • Epistase
  • Epigenetik
  • Common-Disease-common-Variants-Hypothese

Keywords

  • Genetic heterogeneity
  • Interaction
  • Epistasis
  • Epigenetic factors
  • Common disease/common variants hypothesis