Tumorassoziierte venöse Thromboembolie – Pathogenese, Diagnose, Prävention und Therapie

Cancer-associated venous thromboembolism—Pathogenesis, diagnosis, prevention and treatment

Zusammenfassung

Bei Tumorpatienten sind tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien – trotz angewandter primärpräventiver Maßnahmen – häufige, die Lebensqualität und Prognose beeinträchtigende Komplikationen. Aufgrund der oft oligo- bis asymptomatischen Entstehung ist ihre Diagnostik erschwert. Die Therapie unterscheidet sich wesentlich vom Vorgehen bei Nichttumorpatienten. Die Leitlinien empfehlen eine prolongierte, regelhaft über 3 Monate hinausgehende Antikoagulation unter Berücksichtigung des Malignomverlaufs. Alternativ zur parenteralen Gabe niedermolekularer Heparine stehen nun auch evidenzbasiert orale Faktor-Xa-Inhibitoren für die Initialtherapie und Sekundärprophylaxe zur Verfügung. Bei der patientenspezifischen Entscheidung über Art, Dauer und Intensität der Antikoagulation bedarf die therapiebedingte Zunahme eines bei Malignompatienten vorbestehend erhöhten Blutungsrisikos besonderer Berücksichtigung.

Abstract

Despite measures of primary prevention, deep venous thrombosis and pulmonary embolisms are frequent complications in cancer patients with a negative impact on the quality of life and prognosis. Because of their often oligosymptomatic to asymptomatic development, the diagnostics are more difficult. The treatment differs markedly from the approach in noncancer patients. The guidelines recommend a prolonged anticoagulation, regularly for more than 3 months, taking the course of the cancer into consideration. As an alternative to parenteral administration of low molecular weight heparins, oral factor Xa inhibitors have become an evidence-based option for initial treatment and secondary prophylaxis. The patient-specific choice of the type, duration and intensity of anticoagulation needs to consider the treatment-associated increase of a pre-existing cancer-associated elevated risk of bleeding.

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H. Riess: Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Fortbildungsvorträge für Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Leo Pharma, Pfizer. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. ä.: Ad-Board: Aspen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Pfizer. Nichtfinanzielle Interessen: Bis 2018 Klinikleiter, Charité, Berlin | Seit 2019 Seniorprofessor, Charité, Berlin | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH).

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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Wissenschaftliche Leitung

S. Schmitz, Köln

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Was gilt hinsichtlich venöser Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten?

Das VTE-Risiko von Tumorpatienten entspricht einem altersgematchten Kollektiv von Nichttumorpatienten.

VTE bei Tumorpatienten verschlechtern die Lebensqualität, aber nicht die Prognose.

Nichtrisikoassoziierten („idiopathischen“) VTE kann auch ein nicht erkanntes („okkultes“) Malignom zugrunde liegen.

Ambulante Tumorpatienten bedürfen grundsätzlich keiner medikamentösen VTE-Prophylaxe.

Die relative und absolute Häufigkeit nimmt ab.

Welche venösen Thromboembolien (VTE) werden als „inzidentell“ bezeichnet?

Thrombosen der oberflächlichen Hautvenen

VTE, die zufällig im Rahmen einer aus anderen Gründen durchgeführten bildgebenden Diagnostik entdeckt werden

Symptomatische VTE, die im Kontext mit antiangiogenetischen Therapien auftreten

VTE, die erstmals im Rahmen einer Obduktion entdeckt werden

VTE, die aufgrund eines VTE-Verdachts bei unspezifischen Beinbeschwerden diagnostiziert werden

Welche Medikamentengruppe ist zur Primärprophylaxe von venösen Thromboembolien bei ambulanten Tumorpatienten zugelassen?

Acetylsalicylsäure (ASS)

Clopidogrel

Niedermolekulare Heparine

Direkte orale Faktor-Xa-Inhibitoren

Direkte orale Thrombin-Inhibitoren

Welches antithrombotische Medikamentenregime wird von den Leitlinien zur Akuttherapie (≤3 Monate) der tumorassoziierten venösen Thromboembolie empfohlen?

Fondaparinux für einige Tage, überlappend mit anschließender Gabe von Vitamin-K-Antagonisten

Niedermolekulares Heparin für einige Tage, überlappend mit anschließender Gabe von Vitamin-K-Antagonisten

Acetylsalicylsäure (ASS) plus Clopidogrel

Niedermolekulares Heparin

Unfraktioniertes Heparin für einige Tage mit anschließender Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS)

Wie lange sollen Patienten mit tumorassoziierter venöser Thromboembolie antikoagulatorisch behandelt werden?

Maximal 3 Monate

Zunächst 3–6 Monate

Maximal 12 Monate

Bis 3 Monate nach letztem Tumorbefund

Bis der Patient die Therapiefortführung verweigert

Welche Ergebnisse zeigen die randomisierten Studien zur VTE-Behandlung bei Tumorpatienten?

Niedermolekulare Heparine haben vergleichbare Blutungs- und Rezidivrisiken wie Vitamin-K-Antagonisten.

Niedermolekulare Heparine haben ein vergleichbares Blutungs- und erhöhtes Rezidivrisiko verglichen mit Vitamin-K-Antagonisten.

Die Faktor-Xa-Inhibitoren sind sicherer und weniger wirksam als die niedermolekularen Heparine.

Die Faktor-Xa-Inhibitoren zeigen ein deutlich niedrigeres Risiko für gastrointestinale Blutungskomplikationen bei vergleichbarer Wirksamkeit verglichen mit niedermolekularen Heparinen.

Die Akzeptanz und Persistenz der Antikoagulation mit Faktor-Xa-Inhibitoren ist besser als für die niedermolekularen Heparine.

Welche Aussage zu den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie (VTE; → CAT, „cancer-associated thromboembolism“) ist richtig?

Alle DOAK zeigen in Phase-III-Therapie-Studien eine mit niedermolekularen Heparinen vergleichbare Nutzen-Risiko-Bilanz.

Apixaban soll stets erst nach vorgeschalteter Therapie mit niedermolekularem Heparin für 5–10 Tage eingesetzt werden.

Dabigatran ist ein Thrombin-Inhibitor ohne Studienevidenz bei CAT.

Rivaroxaban besitzt als einziges DOAK die Zulassung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten.

Edoxaban kann aufgrund der langen Halbwertzeit nach 3‑wöchiger Initialtherapie mit 2‑mal täglicher Applikation dann in reduzierter Dosierung weiter verabreicht werden.

Welche Aussage zur Antikoagulanzientherapie bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie trifft zu?

Faktor-Xa-Inhibitoren sind kostenintensiver als niedermolekulare Heparine.

Ein Wechsel der Antikoagulation von niedermolekularen Heparinen auf Faktor-Xa-Inhibitoren ist aufgrund der sehr ähnlichen pharmakologischen Kenngrößen einfach (→ nicht überlappendes „Switching“).

Zur langfristigen Antikoagulation sind bei Tumor- und Nichttumorpatienten Vitamin-K-Antagonisten den direkten oralen Faktor-Xa-Inhibitoren überlegen.

Keinesfalls sollte initial die Antikoagulation sofort oral mit Faktor-Xa-Inhibitoren begonnen werden.

Bei prolongierter Antikoagulation (>6 Monate) mit den Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban oder Rivaroxaban soll stets die volle therapeutische Dosis zum Einsatz kommen.

Bei einem 52-jährigen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit Einwachsen ins Duodenum und Thrombozytose (→ Khorana-Score 4) beginnt die systemische Chemotherapie. Wie verhalten Sie sich in Anbetracht des bekanntermaßen hohen Risikos venöser Thromboembolien (VTE)? Welche (eine) der folgenden Antworten ist falsch?

Ich untersuche (Anamnese und klinische Untersuchung) den Patienten auf Zeichen einer VTE.

Ich kläre den Patienten über das VTE-Risiko und hinweisende Zeichen für eine VTE auf.

Ich leite eine primärprophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH) ein.

Ich nehme in mein die Chemotherapie begleitendes Laborprogramm den D‑Dimer-Wert auf.

Ich beziehe bei unspezifischen (chemotherapieassoziierten?) Beschwerden eine VTE differenzialdiagnostisch mit ein.

Bei einer 72-jährigen Patientin wurde 3 Jahre nach Primärdiagnose und -behandlung eine tiefe Beinvenenthrombose und zeitgleich eine neue ossäre, nicht stabilitätsgefährdende Metastasierung festgestellt, die bei Hormonrezeptorpositivität mit einem oralen Aromatasehemmer behandelt wird. Welche (eine) der folgenden Feststellungen ist falsch?

Nach Symptombesserung und sonographisch nachgewiesenem Thromboseregress unter therapeutischem niedermolekularem Heparin (NMH) für 8 Wochen reduziere ich die NMH-Dosis auf „hochrisikoprophylaktisch“.

Nach mindestens 5-tägiger Initialtherapie mit subkutanem NMH oder Fondaparinux stelle ich auf orales Edoxaban um.

Nach 6 Monaten mit initial eingeleiteter Therapie von Apixaban oder Rivaroxaban und klinisch bzgl. der VTE weitestgehender Beschwerdefreiheit reduziere ich die Dosis dieser Faktor-Xa-Inhibitoren auf „hochrisikoprophylaktisch“.

Bei zunächst regredienter, dann stabiler Tumorerkrankung sowie kompletter Rekanalisation des VTE-betroffenen Venenabschnitts und altersadaptiert normwertigem D‑Dimer-Wert folge ich dem Wunsch der Patientin, nach 5 Monaten die Antikoagulation zu beenden.

Bei progedienter Tumorerkrankung (symptomatische, bestrahlungsbedürftige Wirbelsäulenmetastasen) nach 6 Monaten führe ich die therapeutische Antikoagulation fort.

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Riess, H. Tumorassoziierte venöse Thromboembolie – Pathogenese, Diagnose, Prävention und Therapie. best practice onkologie 15, 448–455 (2020). https://doi.org/10.1007/s11654-020-00249-w

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Schlüsselwörter

  • Neoplasie
  • Gefäßerkrankungen
  • Antikoagulanzien
  • Niedermolekulares Heparin
  • Faktor-Xa-Inhibitoren

Keywords

  • Neoplasms
  • Vascular diseases
  • Anticoagulants
  • Low molecular weight heparin
  • Factor Xa inhibitors