Advertisement

Diagnose und Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Diagnostic workup and treatment of chronic lymphocytic leukemia

  • 2 Accesses

Zusammenfassung

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie in der westlichen Welt. Das mediane Erkrankungsalter beträgt 72 Jahre, und Männer sind mit einem Verhältnis von 1,7:1 beinahe doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Zur Diagnose sind Differentialblutbild, Blutausstrich und eine Durchflusszytometrie zum Nachweis monoklonaler, typischerweise CD5/CD23-positiver B‑Lymphozyten erforderlich. Neben der klinischen Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist insbesondere die genetische Risikoeinteilung von hoher prognostischer Aussagekraft und entscheidend für die Wahl der geeigneten Therapie. Vor Therapieeinleitung muss daher die Bestimmung des TP53-Mutationsstatus bzw. einer del17p sowie des IGHV-Mutationsstatus („immunoglobulin heavy-chain variable“) erfolgen. Asymptomatische Patienten im frühen Stadium benötigen keine Therapie. Eine Therapieindikation ergibt sich erst in fortgeschrittenen Stadien, z. B. im Rahmen einer zunehmenden Knochenmarkinsuffizienz oder relevanter B‑Symptomatik. Zielgerichtete Substanzen wie Ibrutinib oder Venetoclax + Obinutuzumab erhalten zunehmend Einzug in die Erstlinienbehandlung, insbesondere bei Patienten mit rascher proliferierender CLL und unmutiertem IgHV-Status. Bei „fitten“ Patienten mit mutiertem IGHV-Status und ohne TP53-Veränderung kann zudem eine Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid + Rituximab aufgrund exzellenter Langzeitergebnisse erwogen werden. Bei „unfitten“ Patienten können weniger intensive Chemoimmuntherapien eingesetzt werden. Bei Rezidiven >3 Jahre nach der initialen Therapie kann eine Chemoimmuntherapie erneut eingesetzt werden. Im Fall eines Frührezidivs sollte ein Wechsel auf eine andere zielgerichtete Substanz angestrebt werden.

Abstract

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in the Western World. Median age at diagnosis is 72 years and men are affected almost twice as often as women (ratio of 1.7:19). Diagnosis of CLL requires complete blood count, blood smear, and flow cytometry of monoclonal, typically CD5/CD23-positive, B‑lymphocytes. Aside from clinical staging via the Binet or Rai classification, testing for specific genetic mutations such as TP53 mutations, del17p, and immunoglobulin heavy chain (IGHV) mutational status has high prognostic value and is mandatory before initiation of treatment. Asymptomatic patients in early stages (Binet stage A or B) do not require therapy. Treatment should be initiated in patients with late-stage disease, e.g., with progressive marrow failure and/or relevant B symptoms. Targeted therapies such as ibrutinib or venetoclax + obinutuzumab are increasingly used as frontline treatment for CLL, especially in patients with rapidly progressing disease and unmutated IGHV. Due to exceptional long-term results, in fit patients with mutated IGHV and no TP53 mutation/del17p, chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) can be a valid treatment option. In unfit patients, less intensive chemotherapeutic approaches should be administered. For patients with relapsed disease >3 years after initial treatment, chemoimmunotherapy can be repeated. However, early relapse should always warrant a change to an alternative targeted agent.

This is a preview of subscription content, log in to check access.

Access options

Buy single article

Instant unlimited access to the full article PDF.

US$ 39.95

Price includes VAT for USA

Abb. 1

Literatur

  1. 1.

    Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA et al (2018) Risk factors associated with richter’s transformation in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 132:1697–1697

  2. 2.

    Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al (1981) A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48:198–206

  3. 3.

    Burger JA, Tedeschi A, Barr PM et al (2015) Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 373:2425–2437

  4. 4.

    International CLL-IPI working group (2016) An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17:779–790

  5. 5.

    Damle RN, Wasil T, Fais F et al (1999) Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94:1840–1847

  6. 6.

    Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A et al (2000) Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343:1910–1916

  7. 7.

    Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al (2016) First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942

  8. 8.

    Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J et al (2019) Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380:2225–2236

  9. 9.

    Fischer K, Bahlo J, Fink AM et al (2016) Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127:208–215

  10. 10.

    Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al (2014) Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 370:997–1007

  11. 11.

    Goede V, Fischer K, Busch R et al (2014) Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 370:1101–1110

  12. 12.

    Hallek M (2019) Chronic lymphocytic leukemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.25595

  13. 13.

    Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al (2018) iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 131:2745–2760

  14. 14.

    Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al (2010) Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 376:1164–1174

  15. 15.

    Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A et al (1999) Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94:1848–1854

  16. 16.

    Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (2014) SEER cancer statistics review, 1975-2012. National Cancer Institute, Bethesda, MD

  17. 17.

    Jain N, Keating MJ (2016) Richter transformation of CLL. Expert Rev Hematol 9:793–801

  18. 18.

    Kater AP, Seymour JF, Hillmen P et al (2019) Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 37(4):269–277. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01580

  19. 19.

    Kovacs G, Robrecht S, Fink AM et al (2016) Minimal residual disease assessment improves prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who achieve partial response: comprehensive analysis of two phase III studies of the German CLL study group. J Clin Oncol 34:3758–3765

  20. 20.

    Langerbeins P, Bahlo J, Rhein C et al (2019) Ibrutinib versus placebo in patients with asymptomatic, treatment-naive early stage CLL: primary endpoint results of the phase 3 double-blind randomized CLL12 trial. Hematol Oncol 37:38–40

  21. 21.

    Molica S, Giannarelli D, Levato L et al (2015) Is the international prognostic index for CLL (CLL-IPI) useful to predict time to first treatment of patients with early disease? Results of a prospective multicenter analysis. Blood 126:498–498

  22. 22.

    Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP et al (1975) Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46:219–234

  23. 23.

    Roeker LE, Fox CP, Eyre TA et al (2019) Tumor lysis, adverse events, and dose adjustments in 297 venetoclax treated CLL in routine clinical practice. Clin Cancer Res 25(14):4264–4270. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0361

  24. 24.

    Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE et al (2019) Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443

  25. 25.

    Siddiqi T, Dorritie KA, Soumerai JD et al (2019) TRANSCEND CLL 004: minimal residual disease (MRD) negative responses after lisocabtagene maraleucel (Liso-Cel; JCAR017), a CD19-directed CAR T cell product, in patients (pts) with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). J Clin Oncol 37:7501–7501

  26. 26.

    Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2018) Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 68(1):7–30. https://doi.org/10.3322/caac.21442

  27. 27.

    Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P et al (2014) Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial. Blood 123:3247–3254

  28. 28.

    Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al (2016) The 2016 revision of the world health organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127:2375–2390

  29. 29.

    Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM et al (2016) Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127:303–309

  30. 30.

    Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA et al (2018) Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379(26):2517–2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836

Download references

Author information

Correspondence to B. Eichhorst.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

F. Simon gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M. Hallek war als Referent für die Firmen Abbvie, Janssen, Roche, Gilead, Celegene, Mundipharma, Pharmacyclics und Boehringer tätig und nahm an deren Advisory Boards teil. Von Abbvie, Janssen, Roche, Gilead, Celegene, Mundipharma und Pharmacyclics erhielt/erhält er Research Funding. B. Eichhorst war als Referentin für die Firmen Abbvie, Janssen, Novartis, Roche, Gilead, Celegene tätig; sie nahm an Advisory Boards der Frimen Janssen, Abbvie, Novartis, AstraZeneca, Gilead, Arqule teil und erhielt/erhält Research Funding von den Firmen Roche, Abbvie, Janssen, Gilead, BeiGene.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Redaktion

S. Schmitz, Köln

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Simon, F., Hallek, M. & Eichhorst, B. Diagnose und Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie. best practice onkologie (2020) doi:10.1007/s11654-019-00197-0

Download citation

Schlüsselwörter

  • B‑Zell-Lymphom
  • Prognostische Faktoren
  • Chemoimmuntherapie
  • B‑Zell-Rezeptor-Inhibitoren
  • Bcl2-Inhibitor

Keywords

  • B‑cell-lymphoma
  • Prognostic factors
  • Chemoimmunotherapy
  • B‑cell-receptor-inhibitors
  • Bcl2-inhibitors