Systemtherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung

Das fortgeschrittene „renal cell carcinoma“ (RCC) galt bis vor wenigen Jahren als eine Erkrankung mit sehr schlechter Prognose, deren Verlauf i. Allg. weder durch die konventionelle Chemo- oder Radiotherapie noch durch Hormonmanipulation zu beeinflussen war. Lediglich die Beobachtung von Spontanremissionen legte die Annahme einer gesteigerten Tumorimmunogenität nahe und führte zur Etablierung der Immuntherapie mit Interleukin (IL)-2 oder Interferon (IFN)-α. Dennoch betrug nach Zytokinapplikation das mediane Überleben nur 13,3 Monate. Mit zunehmender Kenntnis der pathophysiologisch relevanten molekularen Mechanismen, bei denen es sich v. a. um Alterationen der „Von-Hippel-Lindau (VHL)-Gen“-assoziierten Regelkreise handelt, die sowohl die Entstehung des RCC initiieren als auch dessen Progression fördern, konnten neue, potenziell therapeutisch nutzbare Zielstrukturen definiert werden. Im Wesentlichen bestehen diese aus der Gruppe der Tyrosinkinaserezeptoren, einschließlich Liganden, sowie den nachgeordneten Signalkaskaden. Somit war die Basis zur Generierung neuer zielgerichteter therapeutischer Substanzen geschaffen, die sowohl mit der Tumorzelle im Rahmen der Initiierung und Transduktion von Proliferationssignalen als auch mit den nichtmaligne transformierten Zellpopulationen im Kontext der Tumorangiogenese interagieren. Die klinische Einführung der neuen Substanzen führte im Mittel zur Verdopplung des progressionsfreien Überlebens der Patienten mit fortgeschrittenem RCC.

Abstract

Until recently advanced renal cell carcinoma was a disease with a poor prognosis which was generally unresponsive to conventional chemotherapy or radiotherapy and hormonal therapy. Observations of occasional spontaneous remissions raised the assumption of enhanced tumor antigenicity and led to the establishment of cytokine treatment with interleukin (IL)-2 and interferon (IFN)-α. However, the median overall survival following cytokine administration was only 13.3 months. Increasing knowledge of the fundamental pathophysiological processes and molecular mechanisms in renal cell cancer initiation and progression which are mainly represented by genetic alterations of the von Hippel-Lindau locus and its subsequent regulatory mechanisms, allowed a definition of new therapeutic targets. The new targets essentially consist of tyrosine kinases or their corresponding ligands and downstream signaling pathways. This allowed the generation of new drugs which either target proliferation signals of the tumor cells themselves or signaling cascades in cellular populations involved in tumor angiogenesis. Clinical establishment of novel drugs, so-called targeted therapeutics, doubled the progression-free survival of patients with advanced renal cell carcinoma.