Zusammenfassung
Bei Typ-1-Diabetes (T1D) ist Insulin unverändert absolut lebensnotwendig, wobei es jedoch nach wie vor sehr schwierig ist, die Glukosekonzentration im physiologischen Bereich zu halten. Zudem geht eine Insulintherapie mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko einher. Hinzu kommt, dass manche Menschen mit T1D im Verlauf zusätzlich Facetten eines Typ-2-Diabetes und eines metabolischen Syndroms entwickeln. Deshalb besteht der Wunsch, durch Kombination einer Insulintherapie mit anderen Therapieprinzipien, wie sie bei Typ-2-Diabetes oft Standard sind, auch bei T1D die Stoffwechsellage optimieren zu können. Ein zusätzliches Wirkprinzip neben dem von Insulin könnte abgesehen von der Stoffwechseloptimierung auch Begleit- und Folgeerkrankungen günstig beeinflussen. Der derzeitige Kenntnisstand zur Kombination einer Insulintherapie mit entweder GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP: „glucagon-like peptide“) oder SGLT-2-Inhibitoren (SGLT: „sodium glucose linked transporter“) bei T1D wird dargestellt.
Abstract
Insulin therapy is still absolutely vital for type 1 diabetes. It is however still difficult to constantly maintain glucose concentrations within the physiological range with insulin therapy. Furthermore, insulin therapy is associated with a higher risk of hypoglycemic episodes. In addition, some individuals with type 1 diabetes develop aspects of type 2 diabetes and metabolic syndrome. Therefore, there is interest in optimizing metabolic control with combination therapies with insulin, as is standard in type 2 diabetes, and other therapeutic principles in type 1 diabetes. An additional pharmacological action principle might have potential beneficial effects on concomitant risk factors or complications. In this article the present knowledge, clinical study data and the approval situation of combination therapies of insulin therapy with either GLP‑1 receptor agonists (GLP: glucagon-like peptide) or with SGLT‑2 inhibitors (SGLT: sodium glucose-linked transporter) are presented.
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B. Gallwitz: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Sanofi. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. ä.: AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Mylan, Novo Nordisk. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Stellvertretender ärztlicher Direktor, Department Innere Medizin, Abteilung IV (Diabetologie, Endokrinologie, Nephrologie), Universitätsklinikum Tübingen | Mitgliedschaften: Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG, Pressesprecher), Kommission gesundheitspolitische und wissenschaftspolitische Fragen (DDG, Leiter), amerikanische Diabetesgesellschaft (ADA [„American Diabetic Association“]), europäische Diabetesgesellschaft (EASD [„European Association for the Study of Diabetes“]), Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg (ADBW).
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Rüdiger Landgraf, München
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Welche Antidiabetika sind bei Typ-1-Diabetes zugelassen?
Acarbose
Alle Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer (DPP-4-Hemmer)
Der GLP-1-RA (Rezeptoragonist [RA] des „glucagon-like peptide 1“) Liraglutid
Der SGLT-2i (Inhibitor [i] des „sodium glucose linked transporter 2“) Dapagliflozin
Pioglitazon
Eine zusätzliche Therapie mit einem Rezeptoragonisten des „glucagon-like peptide 1“ hätte eine komplementäre Wirkung zur Insulintherapie. Eine solche wichtige komplementäre Wirkung mit therapeutischem Mehrwert wäre:
Er stimuliert die Glukagonsekretion bei Hyperglykämie.
Er stimuliert die Insulinsekretion bei Hyperglykämie.
Er beschleunigt die Magenentleerung.
Er ist gewichtsneutral.
Er hebt den Blutdruck leicht an.
In welchem Organ wird der SGLT‑2 („sodium glucose linked transporter 2“) exprimiert?
Im Darm
In der Leber
In der Niere
Im Pankreas
In der Lunge
Welcher Grund war ausschlaggebend, dass Liraglutid nicht zur Kombinationstherapie mit Insulin bei Typ-1-Diabetes zugelassen wurde?
Liraglutid reduzierte in klinischen Studien das Körpergewicht nicht.
Liraglutid senkte in klinischen Studien den HbA1c-Wert (HbA1c: glykiertes Hämoglobin Typ A1c) um ca. 1,0 %, dies war jedoch mit mehr Hypoglykämien verbunden.
Liraglutid führte in klinischen Studien beim Typ-1-Diabetes zu einem leichten, aber signifikanten Blutdruckanstieg von 3 mm Hg.
Liraglutid führte in klinischen Studien bei Typ-1-Diabetes zu einem signifikanten Anstieg der C‑Peptid-Konzentrationen.
In den Studien ADJUNCT‑1 und ADJUNCT‑2 wurden vermehrt Ketosen beobachtet.
Wie ist bei den GLP-1-RA (Rezeptoragonisten [RA] des „glucagon-like peptide 1“) der Zulassungsstatus zur Therapie bei Typ-1-Diabetes?
Nur Liraglutid ist zugelassen.
Kein GLP-1-RA ist zugelassen.
Exenatid ist zugelassen.
Dulaglutid ist zugelassen.
Alle GLP-1-RA sind zugelassen.
Welche Maßnahme muss bei einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin bei Typ-1-Diabetes (T1D) umgesetzt werden?
Eine kontinuierliche Glukosemessung (CGM) muss aus Sicherheitsgründen angewandt werden.
Bei Infekten und Fieber soll die Dapagliflozindosis erhöht werden, um bei infektbedingtem Anstieg der Plasmaglukosespiegel ohne zusätzliche Hypoglykämiegefahr gegenzusteuern.
Die Basalinsulindosis muss mit Beginn der Therapie erhöht werden.
Patienten müssen die Ketonkörpermessung im Kapillarblut im Alltag umsetzen können.
Bei Ketonämie oder drohender Ketoazidose dürfen keine Kohlenhydrate konsumiert werden.
Eine Patientin mit einer Kombinationstherapie mit einem SGLT-2i (Inhibitor [i] des „sodium glucose linked transporter 2“) hielt sich bei einer Nahrungskarenz von 2 Tagen bei gastrointestinalem Infekt mit Erbrechen und Diarrhö an das STICH-Protokoll und vermied so das Auftreten einer Stoffwechselentgleisung und einer Ketoazidose. Welche Maßnahme hätte sie am meisten gefährdet?
Pausieren des SGLT-2i bei dem gastrointestinalen Infekt
Insulingabe mit kurz wirksamem Insulin in häufigen notwendigen Abständen in Abhängigkeit der gemessenen Glukosewerte
Minimierung der Kohlenhydrataufnahme
Kohlenhydrataufnahme in Form von schnell resorbierbaren leicht verträglichen Kohlenhydraten (Zwieback) unter Stoffwechselkontrolle
Zusätzliche Flüssigkeitszufuhr
Ein ärztlicher Kollege möchte einen konkreten Hinweis zur Einsetzbarkeit einer Kombinationstherapie Insulin und einem SGLT-2i (Inhibitor [i] des „sodium glucose linked transporter 2“) bei Typ-1-Diabetes (T1D) und zu Wirkungen und unerwünschten Ereignissen unter einer solchen Kombinationstherapie. Welcher konkrete Rat ist hier richtig?
In Deutschland ist nur Dapagliflozin in einer Dosierung von 5 mg zugelassen.
Das Ketoazidoserisiko war in den Studien mit Dapagliflozin ca. 4- bis 5‑fach erhöht.
Bei Übergewicht und Adipositas ist eine Therapie mit SGLT-2i bei T1D aufgrund des erhöhten Komplikationsrisikos kontraindiziert.
Durch die Kombinationstherapie werden v. a. die Nüchternglukosewerte gesenkt.
Die Hypoglykämierate war in den Zulassungsstudien für Dapagliflozin bei T1D deutlich erhöht.
Mit welchen Effekten auf die Glykämielage und auf das Körpergewicht können Sie nach den Ergebnissen der Zulassungsstudien für Dapagliflozin als Kombinationstherapie zur Insulintherapie bei Typ-1-Diabetes rechnen (HbA1c: glykiertes Hämoglobin Typ A1c)?
Keine zusätzliche HbA1c-Senkung, Gewichtsreduktion um ca. 3 % des Körpergewichts, keine signifikante Zunahme der Hypoglykämien
Senkung des HbA1c von ca. 0,3–0,4 %, Gewichtsreduktion um ca. 5 % des Körpergewichts, signifikante Zunahme der Hypoglykämien
Senkung des HbA1c von ca. 0,5–0,6 %, Gewichtsreduktion um ca. 6 % des Körpergewichts, signifikante Zunahme der Hypoglykämien
Keine zusätzliche Senkung des HbA1c, Gewichtsreduktion um ca. 6 % des Körpergewichts, signifikante Zunahme der Hypoglykämien
Senkung des HbA1c von ca. 0,3–0,4 %, Gewichtsreduktion um ca. 3 % des Körpergewichts, keine signifikante Zunahme der Hypoglykämien
Welche Eigenschaften zeigten GLP-1-RA (Rezeptoragonisten [RA] des „glucagon-like peptide 1“) v. a. beim Vergleich der klinischen Studienergebnisse in Kombination mit Insulin bei Typ-1- (T1D) und Typ-2-Diabetes?
Im Vergleich zu Typ-2-Diabetes war in den klinischen Studien der Gewichtsverlust bei T1D unter einer Therapie mit GLP-1-RA ausgeprägter.
Übelkeit und gastrointestinale Nebenwirkungen sind unter einer Therapie mit GLP-1-RA bei T1D weniger stark ausgeprägt als bei Typ-2-Diabetes.
Erste klinische Studiendaten zeigten in einer Metanalyse einen signifikanten Vorteil für MACE-Endpunkte (MACE: „major adverse cardiac event“) von GLP-1-RA auch bei T1D.
Es liegen schon klinische Studienergebnisse mit Fixdosisgemischen von GLP-1-RA mit Basalinsulinanaloga bei T1D vor.
Lang wirkende GLP-1-RA zur 1‑mal wöchentlichen Gabe sind bei T1D kurz wirksamen GLP-1-RA überlegen.
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Gallwitz, B. Kombinationstherapien mit Insulin bei Typ-1-Diabetes. Diabetologe 17, 761–768 (2021). https://doi.org/10.1007/s11428-021-00795-z
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DOI: https://doi.org/10.1007/s11428-021-00795-z