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Prävention von Typ-1-Diabetes

Zukünftige neue Behandlungsformen

Prevention of type 1 diabetes

Future treatment strategies

  • Leitthema
  • Published:
Der Diabetologe Aims and scope

Zusammenfassung

Hintergrund

Beim autoimmunen Typ-1-Diabetes (T1D) liegen Störungen der immunologischen Selbsttoleranz vor, die zu einer Immunreaktion gegen körpereigene Strukturen führen. FOXP3+-regulatorische (FOXP3: „forkhead box protein 3“) T‑Zellen (TRegs) sind für die Erhaltung der Selbsttoleranz wichtig. Die Möglichkeit, TRegs antigenspezifisch zu induzieren, macht sie zu wichtigen Kandidaten neuer Strategien bei Autoimmunerkrankungen.

Ziel der Untersuchungen

Um künftig zielgerichtete immunmodulierende Strategien bei T1D entwickeln zu können, müssen die Mechanismen der humanen TReg-Induktion besser verstanden werden.

Methoden

Humanisierte Mausmodelle mit einem funktionalen menschlichen Immunsystem ermöglichen die Untersuchung der humanen TReg-Induktion in vivo. Neue insulinspezifische Immunoassays erlauben zudem die direkte Charakterisierung insulinspezifischer T‑Zell-Antworten in Kindern mit präsymptomatischem T1D.

Ergebnisse

In humanisierten Mausmodellen konnten humane TRegs mit stark agonistischen Insulinvarianten effizient induziert werden. Kinder mit kürzlich entwickelter Inselautoimmunität besaßen zudem eine signifikant erniedrigte insulinspezifische TReg-Frequenz, verbunden mit einer beeinträchtigten TReg-Induktion. Letzterer liegt möglicherweise eine gesteigerte miRNA181a-Expression (miRNA: Synonym: miRNS [Mikroribonukleinsäure]) zugrunde, welche zu einem Anstieg von NFAT5 („nuclear factor of activated T‑cells 5“) führt. Entsprechend konnten miRNA181a- oder NFAT5-Inhibitoren die TReg-Induktion verbessern und in einem T1D-Mausmodell die Immunzellinfiltration im Pankreas reduzieren.

Diskussion

Die Entwicklung von Strategien zur gezielten Hemmung der Immunaktivierung könnte hilfreich sein, um die TReg-Induktion auch bei bereits bestehender Autoimmunreaktion zu verbessern.

Abstract

Background

Autoimmune diseases like type 1 diabetes (T1D) are characterized by impairments in immunological self-tolerance, resulting in an immune reaction against the body’s own structures. Immunological self-tolerance is mainly executed by FOXP3+ regulatory (FOXP3: forkhead box protein 3) T cells (TRegs) and the possibility to induce these cells in an antigen-specific manner highlights TRegs as strong candidates for the future development of preventive strategies in autoimmune diseases.

Objectives

In order to develop new immune modulatory strategies for T1D, the mechanisms of human immune tolerance need to be better understood.

Methods

Novel humanized mouse models with a functional human immune system permit studying TReg induction in a human immune system in vivo. Furthermore, new insulin-specific immunoassays facilitate the direct characterization of insulin-specific T cell responses in children with presymptomatic T1D.

Results

In humanized mice human TRegs could be efficiently induced with strong-agonistic insulin variants. Additionally, children with recent development of islet autoimmunity presented with significantly decreased frequencies of insulin-specific TRegs, accompanied by impaired TReg induction. As one possible mechanism, impairments in TReg induction can be mediated by an increased miRNA181a expression (miRNA: micro ribonucleic acid) resulting in higher NFAT5 (nuclear factor of activated T‑cells 5) expression. Accordingly, inhibitors for miRNA181a or NFAT5 were able to increase TReg induction and reduce pancreatic immune cell infiltration in a murine model of T1D.

Conclusion

Development of strategies aimed at the specific inhibition of aberrant immune activation could be helpful in order to improve TReg induction even in conditions of ongoing autoimmunity.

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Abb. 1

Notes

  1. Blutproben für unsere Versuche wurden im Rahmen der „Munich diabetes bioresource study“ gewonnen.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Diabetesforschung, Arbeitsgruppe Immuntoleranz in Diabetes, Helmholtz Zentrum München GmbH, Heidemannstr. 1, München, Deutschland

    I. Serr &  C. Daniel

Authors
  1. I. Serr
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  2. C. Daniel
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Correspondence to C. Daniel.

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Interessenkonflikt

I. Serr und C. Daniel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission (Studie genehmigt von der Ethikkommission der Technische Universität München; Genehmigungsnummer 5049/11), im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

Alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren wurden eingehalten, und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden liegen vor. Tierversuche wurden nach ethischen Standards innerhalb der von der Regierung Oberbayern genehmigten Versuchsvorhaben mit den Nummern 55.2-1-54-2532-81-12 und 55.2-1-54-2532-84-12 durchgeführt.

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Serr, I., Daniel, C. Prävention von Typ-1-Diabetes. Diabetologe 14, 257–261 (2018). https://doi.org/10.1007/s11428-018-0340-0

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