Lynch-Syndrom

Zusammenfassung

Patienten mit einem Lynch-Syndrom, einem der häufigsten erblichen Tumorprädispositionssyndrome, tragen ein erhöhtes Risiko für ein breites Spektrum an insbesondere gastrointestinalen und gynäkologischen Karzinomen. Ursächlich sind angeborene Varianten in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen, die zu 50 % an die Nachkommen vererbt werden (autosomal-dominant). Das Tumorgewebe von Lynch-Syndrom-Patienten weist i. d. R. eine Mikrosatelliteninstabilität auf, was zunehmend von prognostischer und therapeutischer Relevanz ist. Der Nachweis einer ursächlichen Keimbahnvariante bei einem Patienten erlaubt eine gezielte prädiktive Testung der Angehörigen, um Nichtanlageträger zu entlasten und Anlageträger einer intensivierten, risikoadaptierten Früherkennung zuzuführen. Zudem hat sich eine medikamentöse Primärprävention mit Acetylsalicylsäure in Studien als wirksam erwiesen. Die Diagnosestellung ist deshalb von großer Bedeutung für die Patienten selbst und ihre Angehörigen.

Abstract

Patients with Lynch syndrome, one of the most common hereditary tumor predisposition syndromes, harbor an increased risk for a broad spectrum of especially gastrointestinal and gynecological tumors. Causative for the syndrome are variants in DNA mismatch repair genes, which are passed on to the offspring at a 50% chance (autosomal dominant inheritance). The tumor tissue of these patients usually shows microsatellite instability, which is of increasing relevance regarding prognosis and therapeutic decisions. The detection of a causative genetic variant in a patient enables predictive testing of family members to provide relief to noncarriers and provide carriers with intensified risk-adapted surveillance. In addition, chemoprevention with aspirin (acetylsalicylic acid) has been proven useful for chemoprevention in studies. Therefore, the diagnosis of Lynch syndrome is important for patients and their relatives.

CME-Fragebogen

Welche der folgenden Anamnesen gibt einen Hinweis auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms?

Synchrones Sigma- und C. ascendens-Karzinom mit 70 Jahren

Mikrosatelliten-stabiles Endometriumkarzinom mit 50 Jahren

Nachweis von 100 tubulären Adenomen mit 20 Jahren

diffuses Magenkarzinom mit 55 Jahren

Medulläres Schilddrüsen-Karzinom mit 35 Jahren

Auf welche Therapie sprechen Lynch-Syndrom-assoziierte Kolonkarzinome in der Regel besonders gut an?

PARP-Inhibitoren

Östrogen-Rezeptor-Degrader

FOLFIRINOX

PD1-Inhibitoren

EGFR-Inhibitoren

Wie wird das Lynch-Syndrom vererbt?

Autosomal dominant

Autosomal rezessiv

X‑chromosomal

Mitochondrial

Multifaktoriell

Nach aktuellen Schätzungen beträgt die Anlageträger-Frequenz für das Lynch-Syndrom in der Allgemeinbevölkerung etwa:

1:25

1:300

1:1500

1:10.000

1:100.000

Was ist auf molekularpathologischer Ebene am ehesten typisch für ein Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor?

Verstärkte DNA-Reparatur

Nachweis der BRAF-Variante V600E

Sehr hohe Mitoserate

Paraneoplastische Hormonproduktion

Mikrosatelliten-Instabilität

Welche der folgenden Angaben einer gesunden Person zur Familienanamnese ergib am ehesten einen Hinweis auf ein Lynch-Syndrom?

Darmkrebserkrankung des Vaters mit 75 Jahren

Rektumkarzinom bei beiden Großmüttern im Alter

Kolon- und Endometriumkarzinom bei der Mutter mit über 60 Jahren

Kolonkarzinom der 83-jährigen Mutter mit MLH1/PMS2-Ausfall und Nachweis der BRAF-Variante V600E

Schwester mit einem tubulären Adenom ohne schwere Dysplasien mit 51 Jahren

Ein 45-jähriger Patient mit Darmkrebs stellt sich in Ihrer gastroenterologischen Praxis zur Nachsorge vor, nachdem er mit 43 Jahren an einem Kolonkarzinom erkrankt war. In seinem Tumorgewebe wurde ein Ausfall von MLH1 und PMS2 in der Immunhistochemie nachgewiesen. Welche Diagnostik sollte im nächsten Schritt zur Abklärung eines Lynch-Syndroms angeschlossen werden?

Eine Untersuchung auf die BRAF-Variante V600E im Tumorgewebe

eine Mikrosatelliten-Analyse

eine molekulargenetische Diagnostik der Gene MLH1 und PMS2 am Blut

keine weitere Diagnostik, da kein Verdacht auf ein Lynch-Syndrom besteht

eine Untersuchung der MLH1-Promotor-Methylierung

Eine gesunde Frau stellt sich mit 45 Jahren zur Durchführung einer Vorsorge-Koloskopie in der Gastroenterologie vor, da Ihre Mutter mit 51 Jahren an einem Endometriumkarzinom und mit 74 Jahren an einem Rektumkarzinom erkrankt ist. Welches Vorgehen ist am sinnvollsten?

Empfehlung einer Vorstellung der Mutter in einer humangenetischen Sprechstunde.

Mikrosatelliten-Analyse an einer Biopsie aus normaler Kolonschleimhaut bei der Patientin.

Empfehlung einer Wiedervorstellung mit 50 Jahren für die Koloskopie.

Erhebung einer umfangreichen Familienanamnese und nur bei weiteren Tumoren in der mütterlichen Familie Empfehlung einer humangenetischen Beratung.

Veranlassung einer molekulargenetischen Diagnostik bei der Patientin selbst.

Ursächlich für das Lynch-Syndrom sind krankheitsverursachende Varianten in den DNA-Mismatch-Reparatur (MMR)-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, sowie Bruchstückverluste des vor dem MSH2-Gen gelegenen EPCAM-Gens. Das Tumorrisiko beim Lynch-Syndrom unterscheidet sich abhängig vom ursächlichen Gen. Heterozygote Varianten in welchem Gen sind nach aktueller Kenntnis mit dem niedrigsten Tumorrisiko assoziiert?

MSH6

MLH1

PMS2

EPCAM

MSH2

Welche der folgenden Untersuchungen gehört aktuell zu dem vom Deutschen Konsortium Familiärer Darmkrebs empfohlenen Früherkennungs-Programm für Lynch-Syndrom-Patienten ab dem 25. Lebensjahr?

Ganzkörper-MRT alle 1–2 Jahre

Computertomographie der Lunge alle 1–2 Jahre

Kapselendoskopie alle 1–2 Jahre

Koloskopie alle 1–2 Jahre

Mammografie alle 1–2 Jahre