Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – neue therapeutische Optionen bei hepatischer Manifestation

Zusammenfassung

Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist eines der wichtigsten Proteaseinhibitoren. Es wird primär in der Leber produziert und ins Blut abgegeben. AAT-Mutationen, wie die Pi*Z-Variante, reduzieren die hepatische AAT-Sekretion. Die resultierende hepatische AAT-Akkumulation prädisponiert zu einer Leberschädigung, während die verminderten AAT-Serumspiegel, der „Alpha-1-Antitrypsin-Mangel“ (AATM), die Lungenerkrankung fördert. Obwohl AATM durch AAT-Spiegelbestimmung zusammen mit einer genetischen Untersuchung/Proteinphänotypisierung einfach festzustellen ist, wird er häufig nicht oder erst sehr spät diagnostiziert. Schwerer AATM wird primär durch die homozygote Pi*Z-Mutation (Pi*ZZ-Genotyp, Häufigkeit 1:2000) verursacht und kann zu Lungenemphysem, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Leberzirrhose führen, die heterozygote Pi*Z-Mutation (Pi*MZ-Genotyp, Häufigkeit 1:30) gilt als prädisponierender Faktor. Die Lungenbeteiligung wird neben den COPD-Therapeutika auch durch wöchentliche AAT-Infusionen behandelt und durch Nikotinabusus gefördert. Bei Pi*ZZ-Trägern kann sich eine Lebererkrankung sowohl im frühen Kindesalter als auch im späteren Erwachsenenalter manifestieren. Das männliche Geschlecht und Vorliegen des metabolischen Syndroms prädisponieren zur Entwicklung einer Leberfibrose. Bei Pi*ZZ-Probanden sowie Pi*MZ-Trägern mit Risikofaktoren sollen regelmäßige Leberkontrollen erfolgen, die Häufigkeit wird durch das Ausmaß der Organbeteiligung gesteuert. AATM-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose dekompensieren schneller und sollen rechtzeitig in Bezug auf eine Lebertransplantation evaluiert werden. Eine kürzlich erschienene klinische Studie hat gezeigt, dass die Reduktion der hepatischen AAT-Produktion mittels der „Small interfering RNA“ Fazirsiran zu einer Verbesserung der Leberschädigung führen könnte, die Phase-III-Studien laufen derzeit. Weitere Ansätze auf DNA- und Proteinebene sind Gegenstand der aktiven Forschung.

Abstract

Alpha‑1 antitrypsin (AAT) is one of the most important protease inhibitors. It is primarily synthesized in the liver and released into the bloodstream. AAT mutations, such as the Pi*Z variant, lead to reduced secretion of AAT by the liver. The resulting hepatic AAT accumulation predisposes to liver damage, while decreased AAT serum levels, known as alpha‑1 antitrypsin deficiency (AATD), promote lung disease. AATD is often not diagnosed or diagnosed late, although it can be easily identified through AAT serum level measurements combined with genetic examination or protein phenotyping. Severe AATD is primarily caused by homozygous Pi*Z mutation (Pi*ZZ genotype, frequency 1:2000) and can result in lung emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and liver cirrhosis, while the heterozygous Pi*Z mutation (Pi*MZ genotype, frequency 1:30) is considered a predisposing factor. Lung disease is treated with weekly AAT infusions in addition to standard COPD therapies and its course is accelerated in smokers. In Pi*ZZ individuals, liver disease can manifest itself in early childhood as well as late adulthood. Male sex and presence of metabolic syndrome predispose to development of liver fibrosis. Pi*ZZ individuals as well as Pi*MZ subjects with risk factors should receive regular liver checkups, with a frequency based on extent of organ involvement. AATD patients with advanced liver cirrhosis experience faster decompensation and should be evaluated for liver transplantation early on. A recently published clinical study showed that reducing hepatic AAT production with the small interfering RNA fazirsiran may improve liver disease, the corresponding phase 3 studies are currently underway. Additional approaches targeting the disease at the DNA and protein level are being actively investigated.