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Der Gastroenterologe

, Volume 11, Issue 1, pp 40–46 | Cite as

Neue Therapieoptionen für die Leberfibrose

Aus der Forschung in die Klinik
  • Ralf Weiskirchen
  • Frank Tacke
Schwerpunkt: Komplikationen der Leberzirrhose
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Zusammenfassung

Die Leberfibrose, d. h. die bindegewebige Vernarbung der Leber, stellt die gemeinsame Endstrecke chronischer Lebererkrankungen dar, die unbehandelt zur Zirrhose fortschreiten kann. Der enorme Wissenszuwachs im pathophysiologischen Verständnis der Leberentzündung und -fibrose ermöglicht es nun erstmals, gezielte antifibrotische Therapiestrategien zu verfolgen. Vielversprechende Ansätze umfassen beispielsweise die Modulation von Zelltodmechanismen oder entzündlichen Signalwegen. Daneben wird die Inhibition der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Leber, beispielsweise über Chemokin-/Chemokinrezeptor-Antagonisten gegen CCR2 (Cenicriviroc), oder die Inhibition der Aktivierung von Makrophagen, beispielsweise über Galectin-3-Inhibitoren, in präklinischen und frühen klinischen Studien evaluiert. Auch die extrazelluläre Matrix selbst, die vor allem durch Kollagene gebildet und durch Kreuzvernetzungen stabilisiert wird, lässt sich möglicherweise therapeutisch durch Antikörper, z. B. gegen LOXL2 (Simtuzumab), angreifen. Aus einer Phase-II-Studie (FLINT Trial) gibt es vielversprechende Vorergebnisse zum Einsatz des Gallensäurederivats Obeticholsäure in der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) mit Fibrose, die nun in einer multizentrischen Phase-III-Studie überprüft werden sollen. Die besondere Bedeutung der Darm-Leber-Achse mit ihren Komponenten Zusammensetzung des Mikrobioms, intestinale Barrierefunktion und Clearancefunktion der Leber für intestinale Endotoxine im portalen Kreislauf bietet denkbare neue therapeutische Optionen. Der Wissenstransfer von der Grundlagenwissenschaft in die klinische Prüfung ist vielversprechend, doch manche Punkte, wie Applikationsdauer, Patientenselektion oder Endpunkte, sind noch nicht abschließend definiert. Daher kann die Wirksamkeit der neuen Therapieansätze erst beurteilt werden, wenn endgültige Studiendaten vorliegen.

Schlüsselwörter

Hepatische Sternzellen Makrophagen Klinische Studien Mikrobiom Endotoxine 

New treatment options for liver fibrosis

From bench to bedside

Abstract

Liver fibrosis, i. e., excessive hepatic scarring, is a common result of chronic liver diseases and may progress to cirrhosis. Rapidly increasing knowledge on the pathomechanisms of liver inflammation and fibrosis have prompted novel antifibrotic treatment strategies. Promising approaches include the modulation of cell death or inflammatory signaling pathways. Moreover, inhibiting the recruitment inflammatory immune cells into the liver, e. g., via the chemokine receptor CCR2 antagonist cenicriviroc, or inhibiting the inflammatory activation of macrophages, e. g., via galectin-3 inhibitors, are currently being evaluated in preclinical and early clinical studies. Likewise, novel antibodies against LOXL2 (simtuzumab) directly target the extracellular matrix, which is mainly composed of collagen and is stabilized by cross-links. The synthetic bile acid derivate obeticholic acid showed promising results in a phase 2 study (FLINT trial) in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis, prompting a multicenter phase III trial with this drug. The gut–liver axis is of exceptional relevance for fibrosis progression, and its components including gut microbiota, intestinal barrier function, and scavenger role of the liver for intestinal endotoxins represent additional targets for therapeutic interventions. Although the rapid knowledge transfer from bench to bedside is impressive, many aspects such as application schedule, patient selection, and appropriate end-points are not conclusively defined. Final results from ongoing trials need to be awaited regarding the efficacy of the new antifibrotic therapies.

Keywords

Hepatic stellate cells Macrophages Clinical trials Microbiome Endotoxins  

Notes

Danksagung

Die Autoren danken Frau Sabine Weiskirchen für die Hilfe beim Erstellen der Abbildungen. Beide Autoren danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die Förderung von Projekten zur Leberfibrose (SFB/TRR 57).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Frank Tacke ist Investigator in klinischen Studien zu antifibrotischen Therapien, in denen Präparate der Firmen Tobira® Therapeutics und Intercept Pharmaceuticals untersucht werden. Frank Tacke hat Forschungsförderung von den Firmen Noxxon Pharma AG und Tobira® Therapeutics erhalten. Ralf Weiskirchen kooperiert mit der Fa. Silence Therapeutics.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Molekulare Pathobiochemie, Experimentelle Gentherapie und Klinische ChemieUniversitätsklinikum AachenAachenDeutschland
  2. 2.Medizinische Klinik III, Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische IntensivmedizinUniversitätsklinikum AachenAachenDeutschland

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