Abstract
In 1869, Johann Friedrich Miescher discovered a new substance in the nucleus of living cells. The substance, which he called nuclein, is now known as DNA, yet both Miescher’s name and his theoretical ideas about nuclein are all but forgotten. This paper traces the trajectory of Miescher’s reception in the historiography of genetics. To his critics, Miescher was a “contaminator,” whose preparations were impure. Modern historians portrayed him as a “confuser,” whose misunderstandings delayed the development of molecular biology. Each of these portrayals reflects the disciplinary context in which Miescher’s work was evaluated. Using archival sources to unearth Miescher’s unpublished speculations—including an analogy between the hereditary material and language, and a speculation that a series of asymmetric carbon atoms could account for hereditary variation—this paper clarifies the ways in which the past was judged through the lens of contemporary concerns. It also shows how organization, structure, function, and information were already being considered when nuclein was first discovered nearly 150 years ago.
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Notes
Correspondence of Miescher’s collected by his uncle Wilhelm His, digitized by Bayerische Staatsbibliothek, https://bildsuche.digitale-sammlungen.de/index.html?c=viewer&bandnummer=bsb00093655.
Published works of Miescher collected by his uncle Wilhelm His, digitized by Bayerische Staatsbibliothek, https://daten.digitale-sammlungen.de/~db/0009/bsb00093915/images/.
Copies of Miescher's original handwritten letters are available in the Archive of the Handschriftenabteilung of the University of Basel Library (see https://www.ub.unibas.ch).
In a quite enthusiastic discussion of Miescher provided by Cold Spring Harbor Laboratory’s DNA Learning Platform, the spirit in Hoppe-Seyler’s Laboratory is described in the following way: “At a time when scientists were still debating the concept of "cell," Hoppe-Seyler and his lab were isolating the molecules that made up cells.” https://www.dnaftb.org/15/bio.html accessed 20.02.2020. Nevertheless, the debate regarding the cell was far from settled when Miescher undertook his research in Hoppe-Seyler’s laboratory (Müller-Wille 2010).
“Es schien mir hier werde eigentlich am unmittelbarsten an der in meinen Augen centralen Aufgabe der Naturforschung gearbeitet–den Menschen frei zu machen von all den zahllosen Fäden, mit denen, ihm unbewußt, sein Denken, Fühlen und Handeln überall und immer wieder in den materiellen Substraten seines Daseins wurzelt. Eben weil ihm diese Abhängigkeitsverhältnisse noch nicht durchsichtig genug sind, vermag er nicht, sein reines Selbst aus diesem Netzwerk zu lösen und zu erheben.“ Unless otherwise noted, all translations are by Sophie Veigl.
“Miescher hat die ihm uebertragene Aufgabe mit gewohnter Gewissenhaftigkeit durchgearbeitet. Ein tieferes Interesse scheint sie ihm nicht erweckt zu haben.” (“Miescher worked on the assigned task with his usual diligence. Nevertheless, it did not raise a deeper excitement in him.”).
“Ich bin in der grössten Spannung über den Ausgang dieser Versuche. Sollte am Ende nucleinsaures Protamin (oder wissen Sie einen besseren Namen) oder ein damit verwandtes, daher physiologisch äquivalentes Molecül nothwendiges Glied der activen Anordnung bei der Zellenvermehrung sein?” (“I am very excited about the outcome of my experiments. Could nuclein-acidic protamine [or do you know a better name?] or a related, physiologically equivalent molecule play an important role in the active process of arrangement, which takes place during the proliferation of cells?”).
“Sofern wir überhaupt annehmen wollten, dass eine einzelne Substanz … die specifische Ursache der Befruchtung sei, so müsste man ohne Zweifel vor Allem an das Nuclein denken. Nucleinkörper haben sich constant als Haubtbestandtheil gefunden.“
“Als Hüllensubstanzen der Köpfe werden sie vor Allem den Contakt mit der zu befruchtenden Masse vermitteln….“ (“Because they are the substances that wrap the heads, nucleins first and foremost facilitate the contact with the matter to be fertilized…).
“Der Schlüssel der Sexualität liegt für mich in der Stereochemie. Die ʻKeimchenʼ der Darwin’schen Pangenesis sind nichts anderes, als die zahlreichen asymmetrischen Kohlenstoffatome in den organisierten Substanzen. Diese Kohlenstoffatome gehen durch die minimsten Ursachen und äusseren Bedingungen Stellungsänderungen ein, wodurch allmählich Fehler in die Organisation kommen. Die Sexualität ist eine Einrichtung zur Correctur dieser unvermeidlichen stereometrischen Architecturfehler in der Structur der organisirten Substanzen … erlauben die vielen asymmetrischen Kohlenstoffatome eine so colossale Menge von Stereoisomerien, dass aller Reichtum und alle Mannigfaltigkeit erblicher Uebertragungen ebenso gut darin ihren Ausruck finden können als die Worte und Begriffe aller Sprachen in den 24–30 Buchstaben des Alphabets.“
See Miescher’s letter to Hoppe-Seyler, summer 1872; in Miescher 1897, vol. 1, p. 68.
Letters between Miescher and Hoppe-Seyler, written between February and November 1870, are in Miescher 1897, vol. 1, pp. 42–57.
This would neither be the first nor the last time that Hoppe-Seyler found himself in the middle of a dispute about the importance of the work of individual scientists or the existence of substances. Hoppe-Seyler’s rejection of the work of Thudichum and of Charles Alexander MacMunn (1852–1911) is well-documented (Fruton 1990, p. 91) and hints at tensions between individual actors.
“Il ne nous parait pas probable que les substances plus ou moins pures isolees par les observateurs qu’on vient de citer aient constitué un seul et meme produit … ces données nous paraissent un peu vagues au point de vue chimique et semblent exiger de nouvelles recherches.”
“Neuerlich wird die Existenz der Nucleine bestritten und werden dieselben für Gemische von organischen phosphorhaltigen Verbinungen und Eiweisskörpern erklärt.“
Albrecht Kossel, Nobel Prize in Physiology or Medicine 1910, awarded "in recognition of the contributions to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins, including the nucleic substances." https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1910/kossel-lecture.html
“Er scheint mir mit der Anwendung der Essigsaeure und nachfolgenden Salzsaeure einen gluecklichen Griff gethan zu haben, doch ist die Ausbeute an Substanz nach seinem Verfahren gering. Mein Lachsnuclein ist natürlich identisch mit seiner Nucleinsäure und zwar sicherlich die reinste unter allen.“ (“Using acidic acid and afterwards muriatic acid he made a lucky catch, but his method’s yield is deplorable….”).
“Hier werde ich mich wohl einmal meiner Haut wehren müssen, gegenüber der Zunft der Färber, die behauptet, es sei nichts da als Chromatin (Nuclein), während die Gegenwart verschiedener, räumlich gesonderter Substanzen am Spermatozoenkopf mit Leichtigkeit bewiesen werden kann."
To some degree, it may be useful to view Miescher as an “outsider “ whose reception was colored by the fact that he was neither was a true representative of a school nor had the kind of “insider “ capital within the relevant scientific community necessary for the creation of a fruitful, non-antagonistic dialogue. See Harman and Dietrich (2013).
The original reads in full: “Ihre Ansicht, dass die experimentelle Physiologie auf dem Trockenen ist und neuer belebender Säfte bedarf, teile ich schon längst. Um aber genaueres prophezeien zu können, wie und woher Besseres kommen soll, müsste man schon selbst derjenige sein, welcher die Wünschelrute, d.h. die richtigen befruchtenden und belebenden Ideen, in der Tasche hat. Jedenfalls glaube ich, fehlt es nicht nur da und dort an neuem Handwerkzeug aus der physikalischen Chemie oder Elektrizitätslehre etc., das kann ja alles im Einzelnen viel Nutzen stiften; aber weder Hamburger mit seinen isotonischen Blutkörperchen noch Emil Fischer mit seinen Heptosen und Nonosen wird die Physiologie reformieren. Der Hauptfehler ist, dass über die Ziele der physiologischen Forschung überhaupt vielfach Unklarheit besteht; namentlich werden dieselben mit denen der experimentellen Pathologie zusammengeworfen, wenn nicht gar die physiologischen Objecte einfach zu Übungsaufgaben für Präzisionstechnik ohne irgend einen klaren theoretischen Hintegrund missbraucht werden. Mir scheinen im jetztigen Stadium der Physiologie weniger Steinmetzen, Holzschnitzer, Dekorationsmaler als vielmehr Architekten zu fehlen, welche den Grundplan der Dinge suchen und das Interesse für Zusammenhang der Thatsachen, für Ineinandergreifen der Teile wieder herstellen. Wenn solche Architekten einmal kommen, wird man sie wie Schnuderbuben in allen Tonarten verschimpfen und verlästern, in aller Stille wird man sich doch von ihnen am Gängelband führen lassen, wie in der Abenddämmerung von einem Sehenden zehn Hemeralopische.“
Mirsky refers to a passage in Miescher 1874, p. 192, in which he reported the discovery of protamine: "If one wants to assume that a single substance … is the specific cause of fertilization, then one should undoubtedly first of all think of nuclein.".
”Die Speculationen von Weismann u.s.w. quälen sich mit halb chemischen Begriffen welche theils unklar sind, theils einem veralteten Zustande der Chemie entsprechen…. Um also die von der Vererbungslehre geforderte unabsehbare Mannigfaltigkeit zu liefern, ist meine Theorie mehr als jede andere geeignet.”.
It can be questioned whether this reading of Miescher is fair. What Miescher did claim for his model-organism, salmon, is that in a process called “fluidation” (“liquidation”), muscle in the whole organism decreases (a lot of protein) while sperm is built up (containing a lot of nuclein). Miescher mused about a causal link between both processes (Jaquet 1944, p. 407). If Olby interprets this story as Miescher making the claim that protein is a precursor in the biosynthesis of nuclein, it is unclear whether this was what Miescher intended to claim.
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Acknowledgements
This work was supported by Israel Science Foundation grant 1128/15 to Oren Harman and Ehud Lamm and the Austrian Science Fund grant W 1228-G18 to Sophie Veigl. Many thanks to Susanne Grulich of Universität Basel for her assistance with unearthing the materials discussed in this paper. The authors thank the reviewers and the editors of this journal for their invaluable suggestions and assistance.
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Veigl, S.J., Harman, O. & Lamm, E. Friedrich Miescher’s Discovery in the Historiography of Genetics: From Contamination to Confusion, from Nuclein to DNA. J Hist Biol 53, 451–484 (2020). https://doi.org/10.1007/s10739-020-09608-3
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