N-(Hetero)aryl-2-imidazolines: an emerging privileged motif for contemporary drug design

The diverse biological activities of compounds containing N-(hetero)aryl-2-imidazoline moiety and methods to construct them are comprehensively reviewed for the first time. This intriguing non-flat, cyclic amidine motif clearly represents an emerging privileged structure.

This is a preview of subscription content, log in to check access.

Figure 1
Figure 2
Figure 3
Figure 4
Figure 5
Figure 6
Figure 7
Figure 8
Figure 9
Figure 10
Figure 11
Figure 12
Figure 13
Figure 14

References

  1. 1.

    Regunathan, S.; Reis, D. J. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996, 36, 511.

    CAS  Article  Google Scholar 

  2. 2.

    Krasavin, M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 525.

    CAS  Article  Google Scholar 

  3. 3.

    Gust, R.; Keilitz, R.; Schmidt, K. J. Med. Chem. 2001, 44, 1963.

    CAS  Article  Google Scholar 

  4. 4.

    Azevedo, L. M.; Lansdell, T. A.; Ludwig, J. R.; Mosey, R. A.; Woloch, D. K.; Cogan, D. P.; Patten, G. P.; Kuszpit, M. R.; Fisk, J. S.; Tepe, J. J. J. Med. Chem. 2013, 56, 5974.

    CAS  Article  Google Scholar 

  5. 5.

    Merriman, G. H.; Ma, L.; Shum, P.; McGarry, D.; Volz, F.; Sabol, J. S.; Gross, A.; Zhao, Z.; Rampe, D.; Wang, K.; Wirtz-Brugger, F.; Harris, B. A.; McDonald, D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 435.

    CAS  Article  Google Scholar 

  6. 6.

    Patel, S.; Player, M. R. Expert Opin. Invest. Drugs 2008, 17, 1865.

    CAS  Article  Google Scholar 

  7. 7.

    Evans, B. E.; Rittle, K. E.; Bock, M. G.; DiPardo, R. M.; Freidinger, R. M.; Whitter, W. L.; Lundell, G. F.; Veber, D. F.; Anderson, P. S.; Chang, R. S. L.; Lotti, V. J.; Cerino, D. J.; Chen, T. B.; Kling, P. J.; Kunkel, K. A.; Springer, J. P.; Hirshfeld, J. J. Med. Chem. 1988, 31, 2235.

    CAS  Article  Google Scholar 

  8. 8.

    Rauws, T. R. M.; Maes, B. U. W. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2463.

    CAS  Article  Google Scholar 

  9. 9.

    Kantin, G.; Krasavin, M. Curr. Org. Chem. 2016, 20, 1370.

    CAS  Article  Google Scholar 

  10. 10.

    Hopkins, A. L.; Keserü, G. M.; Leeson, P. D.; Rees, D. C.; Reynolds, C. H. Nat. Rev. Drug Discovery 2014, 13, 105.

    CAS  Article  Google Scholar 

  11. 11.

    (a) Kort, M. E.; Drizin, I.; Gregg, R. J.; Scanio, M. J. C.; Shi, L.; Gross, M. F.; Atkinson, R. N.; Johnson, M. S.; Pacofsky, G. J.; Thomas, J. B.; Carroll, W. A.; Krambis, M. J.; Liu, D.; Shieh, C.-C.; Zhang, X.; Hernandez, G.; Mikusa, J. P.; Zhong, C.; Joshi, S.; Honore, P.; Roeloffs, R.; Marsh, K. C.; Murray, B. P.; Liu, J., Werness, S.; Faltynek, C. R.; Krafte, D. S.; Jarvis, M. F.; Chapman, M. L.; Marron, B. E. J. Med. Chem. 2008, 51, 407. (b) Renton, P.; Green, B.; Maddaford, S.; Rakhit, S.; Andrews, J. S. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 227.

  12. 12.

    Krasavin, M. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2876.

    CAS  Article  Google Scholar 

  13. 13.

    Chuprina, A.; Lukin, O.; Demoiseaux, R.; Buzko, A.; Shivanyuk, A. J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 470.

    CAS  Article  Google Scholar 

  14. 14.

    Murray, C. W.; Rees, D. C. Nat. Chem. 2009, 1, 187.

    CAS  Article  Google Scholar 

  15. 15.

    Pesson, M.; Antoine, M.; Girard, P.; Chabassier, S.; Richer, D.; Benichon, J. L.; De Lajudie, P.; Horvath, E.; Leriche, B.; Patte, S. Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 567; Chem. Abstr. 1976, 84, 164712.

  16. 16.

    Mailliet, P.; Laoui, A.; Riou, J.-F.; Doerflinger, G.; Mergny, J.-L.; Hamy, F.; Caulfield, T. WO Patent 2002076975; Chem. Abstr. 2002, 137, 263071.

    Google Scholar 

  17. 17.

    Caroff, E.; Fretz, H.; Hilpert, K.; Houille, O.; Hubler, F.; Meyer, E. WO Patent 2006114774; Chem. Abstr. 2006, 145, 471852.

    Google Scholar 

  18. 18.

    Ashwell, M. A.; Liu, Y.; Ali, S.; Hill, J.; Wrona, W. WO Patent 2006010082; Chem. Abstr. 2006, 144, 150384.

    Google Scholar 

  19. 19.

    Ryu, J. M.; Lee, J. S.; Park, W. J.; Hwang, Y. H.; Kim, K. Y. WO Patent 2010067987; Chem. Abstr. 2010, 153, 62137.

    Google Scholar 

  20. 20.

    Bamberg, J. T.; Bartlett, M.; Dubois, D. J.; Elworthy, T. R.; Hendricks, R. T.; Hermann, J. C.; Kondru, R. K.; Lemoine, R.; Lou, Y.; Owens, T. D.; Park, J.; Smith, D. B.; Soth, M.; Yang, H.; Yee, C. W. US Patent 20090215750; Chem. Abstr. 2009, 151, 313587.

    Google Scholar 

  21. 21.

    Clayton, J.; Ma, F.; Van Wagenen, B.; Ukkiramapandian, R.; Egle, I.; Empfield, J.; Isaac, M.; Slassi, A.; Steelman, G.; Urbanek, R.; Walsh, S. WO Patent 2006020879; Chem. Abstr. 2006, 144, 254003.

    Google Scholar 

  22. 22.

    Calculated using software provided by Molinspiration Cheminformatics, Slovensky Grob, Slovak Republic. http://www.molinspiration.com.

  23. 23.

    Congreve, M.; Carr, R.; Murray, C.; Jhoti, H. Drug Discovery Today 2003, 8, 876.

    Article  Google Scholar 

  24. 24.

    Davis, O. A.; Hughes, M.; Bull, J. A. J. Org. Chem. 2013, 78, 3470.

    CAS  Article  Google Scholar 

  25. 25.

    Dar'in, D.; Krasavin, M. J. Org. Chem. 2016, 81, 12514.

    Article  Google Scholar 

  26. 26.

    Elliott, M. L.; Welch, W. M. WO Patent 9743276; Chem. Abstr. 1997, 128, 34774.

    Google Scholar 

  27. 27.

    Penning, T. D.; Talley, J. J.; Bertenshaw, S. R.; Carter, J. S.; Collins, P. W.; Docter, S.; Graneto, M. J.; Lee, L. F.; Malecha, J. W.; Miyashiro. J. M.; Rogers, R. S.; Rogier, D. J.; Yu, S. S.; Anderson, G. D.; Burton, E. G.; Cogburn, J. N.; Gregory, S. A.; Koboldt, C. M.; Perkins, W. F.; Seibert, K.; Veenhuizen, A. W.; Zhang, Y. Y.; Isakson, P. C. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347.

    CAS  Article  Google Scholar 

  28. 28.

    Khanna, I. K.; Weier, R. M.; Yu, Y.; Xu, X. D.; Koszyk, F. J.; Collins, P. W.; Koboldt, C. M.; Veenhuizen, A. W.; Perkins, W. E.; Casler, J. J.; Masferrer, J. L.; Zhang, Y. Y.; Gregory, S. A.; Seibert, K.; Isakson, P. J. Med. Chem. 1997, 40, 1634.

    CAS  Article  Google Scholar 

  29. 29.

    Krasavin, M. Lett. Org. Chem. 2013, 10, 235.

    CAS  Article  Google Scholar 

  30. 30.

    Michaux, C.; Charlier, C. Mini-Rev. Med. Chem. 2004, 4, 603.

    CAS  Article  Google Scholar 

  31. 31.

    Sarnpitak, P.; Mujumdar, P.; Morisseau, C.; Hwang, S. H.; Hammock, B.; Iurchenko, V.; Zozulya, S.; Gavalas, A.; Geronikaki, A.; Ivanenkov, Y.; Krasavin, M. Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 160.

    CAS  Article  Google Scholar 

  32. 32.

    Yoshino, T.; Kimoto, A.; Kobayashi, S.; Noguchi, M.; Fukunaga, M.; Hayashi, A.; Miyata, K.; Sasamata, M. Arzneim. Forsch. 2005, 55, 394.

    CAS  Google Scholar 

  33. 33.

    Supuran, C.T.; Kalinin, S.; Tanē, M.; Sarnpitak, P.; Mujumdar, P. Poulsen, S.-A.; Krasavin, M. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2016, 31(S1), 197.

    CAS  Article  Google Scholar 

  34. 34.

    Supuran, C. T. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2016, 31, 345.

    CAS  Article  Google Scholar 

  35. 35.

    Krasavin, M.; Mujumdar, P.; Parchinsky, V.; Vinogradova, T.; Manicheva, O.; Dogonadze, M. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2016, 31, 1146.

    CAS  Article  Google Scholar 

  36. 36.

    Smilkstein, M.; Sriwilaijaroen, N.; Kelly, J. X.; Wilairat, P.; Riscoe, M. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1803.

    CAS  Article  Google Scholar 

  37. 37.

    Zhao, H.; Dong, J.; Lafleur, K.; Nevado, C.; Caflisch, A. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 834.

    CAS  Article  Google Scholar 

  38. 38.

    Sarnpitak, P.; Mujumdar, P.; Taylor, P.; Cross, M.; Coster, M. J.; Gorse, A.-D.; Krasavin, M.; Hofmann, A. Biotechnol. Adv. 2015, 33, 941.

    CAS  Article  Google Scholar 

  39. 39.

    Mujumdar, P.; Sarnpitak, P.; Shetnev, A.; Dorogov, M.; Krasavin, M. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2827.

    CAS  Article  Google Scholar 

  40. 40.

    Urich, R.; Wishart, G.; Kiczun, M.; Richters, A.; Tidten-Luksch, N.; Rauh, D.; Sherborne, B.; Wyatt, P. G.; Brenk, R. ACS Chem. Biol. 2013, 8, 1044.

    CAS  Article  Google Scholar 

  41. 41.

    Mujumdar, P.; Grkovic, T.; Krasavin, M. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3336.

    CAS  Article  Google Scholar 

  42. 42.

    Han, C.; Zhang, J.; Zheng, M.; Xiao, Y.; Li, Y.; Liu, G. Mol. Diversity 2011, 15, 857.

    CAS  Article  Google Scholar 

  43. 43.

    Chytil, M.; Engel, S. R.; Fang, Q. K.; Spear, K. L. US Patent 20100204214A1; Chem. Abstr. 2010, 153, 311281.

    Google Scholar 

  44. 44.

    Deng, W.; Chen, D.; Zhou, Y. WO Patent 2006101456A1; Chem. Abstr. 2006, 145, 1009636.

    Google Scholar 

  45. 45.

    Kon-I, K.; Matsumizu, M.; Shima, A. US Patent 20060094750A1; Chem. Abstr. 2006, 144, 409719.

    Google Scholar 

  46. 46.

    Korshin, E. E.; Sabirova, L. I.; Akhmadullin, A. G.; Levin, Ya. A. Russ. Chem. Bull. 1994, 43, 431. [Izv. Akad. Nauk, Ser. Khim. 1994, 472.]

  47. 47.

    Mujumdar, P.; Korsakov, M.; Dorogov, M.; Krasavin, M. Synlett 2014, 2323.

  48. 48.

    Karamysheva, K.; Reutskaya, E.; Sapegin, A.; Dorogov, M.; Krasavin, M. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 5632.

    CAS  Article  Google Scholar 

  49. 49.

    Sapegin, A. V.; Kalinin, S. A.; Smirnov, A. V.; Dorogov, M. V.; Krasavin, M. Eur. J. Org. Chem. 2015, 1333.

  50. 50.

    Sapegin, A.; Osipyan, A.; Krasavin, M. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 2906.

    CAS  Article  Google Scholar 

  51. 51.

    Bauer, R. A.; Wenderski, T. A.; Tan, D. S. Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 21.

    CAS  Article  Google Scholar 

  52. 52.

    Partridge, M. W.; Turner, H. A. J. Chem. Soc. 1949, 1308.

  53. 53.

    Clayton, G. C. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1895, 28, 1665.

    CAS  Article  Google Scholar 

  54. 54.

    Heine, H. W.; Bender, H. S. J. Org. Chem. 1960, 25, 461.

    CAS  Article  Google Scholar 

  55. 55.

    Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Petrovskii, P. P.; Stoeckli-Evans, H. J. Org. Chem. 2011, 76, 5384.

    CAS  Article  Google Scholar 

  56. 56.

    Seelinger, W.; Aufderhaar, E.; Diepers, W.; Feinauer, R.; Nehring, R.; Thier, W.; Hellmann, H. Angew. Chem. 1966, 78, 913.

    Article  Google Scholar 

  57. 57.

    Partridge, M. W.; Smith, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1973, 453.

  58. 58.

    García, B.; Torres, R. A.; Orelli, L. R. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4857.

    Article  Google Scholar 

  59. 59.

    Reverdito, A. M.; Perillo, I. A.; Salerno, A. Synth. Commun. 2012, 42, 2083.

    CAS  Article  Google Scholar 

  60. 60.

    Lakner, F. J.; Parker, M. A.; Rogovoy, B.; Khvat, A.; Ivachtchenko, A. Synthesis 2009, 1987.

  61. 61.

    Jiang, H.; Sun, L.; Yuan, S.; Lu, W.; Wan, W.; Zhu, S.; Hao, J. Tetrahedron 2012, 68, 2858.

    CAS  Article  Google Scholar 

  62. 62.

    Ellsworth, A. A.; Magyar, C. L.; Hubbell, G. E.; Chelsea, C. T.; Holmes, D.; Mosey, R. A. Tetrahedron 2016, 72, 6380.

    CAS  Article  Google Scholar 

  63. 63.

    Cooke, J. W. B.; Glover, B. N.; Lawrence, R. M.; Sharp, M. J.; Tymoschenko, M. F. WO Patent 2002066418; Chem. Abstr. 2002, 137, 185304.

    Google Scholar 

  64. 64.

    Deaton, D. N.; Shearer, B. G.; Uehling, D. E. WO Patent 2002060885; Chem. Abstr. 2002, 137, 154843.

    Google Scholar 

  65. 65.

    Cho, Y. L.; Song, H. Y.; Lee, D. Y.; Baek, S. Y.; Chae, S. E.; Jo, S. H.; Kim, Y. O.; Lee, H. S.; Park, J. H.; Park, T. K.; Woo, S. H.; Kim, Y. Z. WO Patent 2008140220; Chem. Abstr. 2008, 149, 576540.

    Google Scholar 

  66. 66.

    Wang, T.; Kadow, J. F.; Zhang, Z.; Yin, Z.; Meanwell, N. A.; Regueiro-Ren, A.; Swidorski, J.; Han, Y.; Carini, D. J.; Hamann, L. G. US Patent 20080139572; Chem. Abstr. 2008, 149, 54018.

    Google Scholar 

  67. 67.

    Galemmo, R. A.; Artis, D. R.; Ye, X. M.; Aubelle, D. L.; Truong, A. P.; Bowers, S.; Hom, R. K.; Zhu, Y.-L.; Neitz, R. J.; Sealy, J.; Adler, M.; Beroza, P.; Anderson, J. P. WO Patent 2011079114; Chem. Abstr. 2011, 155, 152557.

    Google Scholar 

  68. 68.

    Neitz, R. J.; Troung, A. P.; Galemmo, R. A.; Ye, X. M.; Sealy, J.; Adler, M.; Bowers, S.; Beroza, P.; Anderson, J. P.; Aubele, D. L.; Artis, D. R.; Hom, R. K.; Zhu, Y. WO Patent 2012048129; Chem. Abstr. 2012, 156, 505554.

    Google Scholar 

  69. 69.

    Gogoi, P.; Konwar, D. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 79.

    CAS  Article  Google Scholar 

Download references

Author information

Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Mikhail Krasavin.

Additional information

Published in Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 2017, 53(3), 240–255

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Krasavin, M. N-(Hetero)aryl-2-imidazolines: an emerging privileged motif for contemporary drug design. Chem Heterocycl Comp 53, 240–255 (2017). https://doi.org/10.1007/s10593-017-2047-3

Download citation

Keywords

  • cyclodehydration
  • imidazoline N-arylation
  • lead-like compounds
  • privileged structures