Zystische Fibrose – vom Screening zur Berufsberatung

Zusammenfassung

Durch Einführung des Neugeborenenscreenings optimiert sich der Therapiebeginn der Cystischen Fibrose (CF) in das Säuglingsalter. Schon in diesem Alter beginnen die entzündlichen Prozesse in den Atemwegen. Spezifisch für die Erkrankung ist eine anhaltende, perpetuierende Entzündungsreaktion, wobei die Resolution nicht in ausreichendem Maße stattfindet. Ursachen werden in einem mangelhaften Switch der proinflammatorischen M1-Makrophagen auf „pro-resolving“ M2-Makrophagen (anti-inflammatorisch) gesehen. Die verbesserte Therapie früh im Krankheitsverlauf geht mit einer Verlagerung des Behandlungsschwerpunkts in das Erwachsenenalter einher, mit der Notwendigkeit der Berufsberatung und der Option der Elternschaft. Die verlängerte Überlebenszeiten führen aber auch zu einer erhöhten kumulativen Antibiotikaexposition mit Zunahme von Antibiotikaresistenzen und klinisch relevanter Pilzinfektionen. Um den frühen Beginn der Inflammation in den peripheren Atemwegen erkennen zu können, sind sensitivere Lungenfunktionsparameter notwendig: Mit dem „Multiple breath washout“ steht eine solche Methode inzwischen zur Verfügung. Diese Methode ist ab dem Säuglingsalter durchführbar. Die wichtigste therapeutische Neuerung stellen CFTR-Modulatoren als kausale Therapie dar. Potentiatoren wie Ivacaftor verbessern die Kanalöffnungszeiten: Die Behandlung von Klasse-III- und -IV-Mutationen führt zu einer Verbesserung der FEV1, des Schweißtestes, des Body-Mass-Index, der Lebensqualität und Verringerung pulmonaler Exazerbationen. Korrektoren (zur Verbesserung der fehlerhaften Faltung des CFTR-Proteins) wie Lumacaftor und Tezacaftor sind in Kombination mit Ivacaftor zur Therapie von Klasse-II-Mutationen zugelassen und führen u. a. zur Verbesserung der FEV₁ <10 %. Regime mit Tezacaftor + Ivacaftor und einem weiteren Korrektor (Vx 445/Vx 659) erzielen FEV₁-Anstiege > 10 %.

Abstract

The implementation of a neonatal screening for cystic fibrosis (CF) causes therapy to start in infancy, which is optimal. The inflammation in the airways starts this early. Specific for CF is a persistent, perpetuating inflammatory reaction. The resolution of inflammation is impaired. This can be explained by a deficient switch of proinflammatory M1 macrophages to pro-resolving M2 macrophages (anti-inflammatory). The improvements in treatment and survival are associated with a shift of treatment into adulthood. In this respect there is a need to find a suitable job and the option of parenthood. Prolonged survival leads to increased cumulative exposure to antibiotics with an increase in antibiotic resistance and clinically relevant fungal infections. With early onset of peripheral airway inflammation and milder progression during adulthood, there is a need for more sensitive lung function parameters. Multiple breath washout (MBW) provides a more sensitive method for assessing early changes in lung function or therapeutic improvements superior to the forced expiratory volume in 1 s (FEV1). MBW is feasible from infancy on. The most important therapeutic innovation is CFTR modulation as causal therapy. Potentiators, such as ivacaftor improve channel opening times: the treatment of class III and IV mutations leads to an improvement in FEV1, sweat test, quality of life, body mass index (BMI) and reduction of pulmonary exacerbations. Correctors (to improve misfolding of the CFTR protein), such as lumacaftor and tezacaftor are approved in combination with ivacaftor for therapy of class II mutations and cause among other things an increase of the FEV1 <10%. The advantage of tezacaftor over lumacaftor is reduced interference with CYP3A4-enzymes. Regimens with tezacaftor + ivacaftor + an additional corrector (Vx 445 or Vx 659), so called triple therapy, show FEV1 increases >10% but are not yet approved.