Neue Therapiemodalitäten bei Mukoviszidose

Zusammenfassung

Die zystische Fibrose (CF, Mukoviszidose) ist die häufigste lebensverkürzende genetische Erkrankung mit einer Inzidenz von ca. 1:3300. Die Forschung an neuen Therapieoptionen für CF ist intensiv und vielversprechend. Neben neuen symptomatischen Therapien werden zunehmend kurative Therapieansätze entwickelt. Pharmakologische Therapien, die den Basisdefekt der CF behandeln, stehen dem Patienten mittlerweile zur Verfügung; einige Modulatoren des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR) sind für spezifische Mutationen zugelassen. Der Potenziator Ivacaftor, der die Öffnungswahrscheinlichkeit von CFTR erhöht, zeigt bei Klasse-III-Mutationen eine gute Wirksamkeit, wenn auch keine vollständige CFTR-Korrektur. Die Kombinationstherapie aus einem Korrektor (Lumacaftor oder Tezacaftor), der die Expressionsrate von CFTR bei F508del-Mutationen erhöht, und einem Potenziator (Ivacaftor) führt zu einer moderaten korrektiven CFTR-Wirkung bei F508del-homozygoten Patienten. Dreifachkombinationen aus zwei Korrektoren und einem Potenziator führen bei Patienten mit mindestens einem F508del-Allel zur Wiederherstellung der CFTR-Funktion, die in ihrem Ausmaß einer Heilung näherkommt. Neben mutationsspezifischen Therapieentwicklungen werden sog. mutationsagnostische Therapien entwickelt. Diese sind mutationsunabhängig und stehen somit allen CF-Patienten zur Verfügung wie z. B. Gentherapie, CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) und Bypass-Therapien wie Aktivierung alternativer Chloridkanäle und epitheliale Natriumkanal-(ENaC-)Blocker. Dieser Artikel gibt einen Überblick über den Basisdefekt der CF, über neue präklinische Entwicklungen, über klinische Studien, die mutationsspezifisch die Wirksamkeit verschiedener CFTR-Modulatoren untersuchen, über neue symptomatische Therapieoptionen und über die Entwicklung eines Models zur personalisierten Medizin bei CF.

Abstract

Cystic fibrosis (CF) is the most frequent life-shortening genetic disorder with an incidence of approximately 1:3300. The development of new treatment options is moving rapidly forward and looks very promising. Besides new modalities for symptomatic treatments, curative treatment approaches are also being developed. Pharmacological approaches to treat the basic defect of CF have become reality and several cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators have already been licensed for specific mutations. The potentiator ivacaftor, which improves channel activity of CFTR has proven to be effective, although not fully corrective, in class III mutations. The combination treatment of a corrector (lumacaftor and tezacaftor), which improves cell-surface expression rate of CFTR in F508del mutations, in combination with a potentiator (ivacaftor) leads to a modestly efficacious corrective treatment in patients homozygous for F508del. Triple combinations of two correctors and one potentiator lead to restoration of CFTR function close to levels resembling a cure for CF in patients carrying at least one F508del mutation. In addition to the development of mutation-specific treatment, so-called mutation-agnostic approaches are also being developed. These are corrective treatments independent of the mutation class and therefore applicable to all CF patients, e.g. gene therapy, CRISPR-CAS9 and bypass approaches such as activation of alternative chloride channels and epithelial sodium channel (ENaC) blockers. This report provides an overview of the basic defect in CF, major approaches of preclinical research, clinical trials exploring the efficacy of several CFTR modulators as mutation-specific treatment options, new developments in symptomatic treatment options as well as personalized medicine to predict treatment responses.