Pancreatic stellate/myofibroblast cells express G-protein-coupled melatonin receptor 1

Zusammenfassung

Bei der chronischen Pankreatitis und dem Pankreasadenokarzinom kommt es zu einer progressiven Fibrose, die mit einer enormen Akkumulation von extrazellulären Matrixkomponenten einhergeht. Die Hauptproduzenten dieser Matrixproteine sind Retinoid-speichernde mesenchymale Zellen im Stroma, die Pankreas-Stellatzellen (PSC). Wie auch bei den Leberstellatzellen zu beobachten ist, führen Fibrose-fördernde Mediatoren, zu denen reaktive Sauerstoffspezies, Zytokine und toxische Metabolite gehören, zur Aktivierung der PSCs. PSCs proliferieren und differenzieren zu Myofibroblasten-ähnlichen Zellen. Dabei durchlaufen die aktivierten PSCs verschiedene Stadien, wobei die jeweiligen Zellpopulationen durch die Expression verschiedener Markerproteine, wie z. B. "Glial Fibrillary-Acidic Protein", "alpha-Smooth Muscle Actin" and Nestin, charakterisiert sind. Bei der Untersuchung von Gewebeproben von Patienten mit Pankreatitis und duktalem Pankreaskarzinom konnten wir mittels Immunfluoreszenzanalyse zeigen, dass nur der G-Protein-gekoppelte Melatoninrezeptor (MT)1 in PSCs exprimiert ist, wobei der Gehalt an MT1 in den aktivierten PSCs und den Myofibroblasten in den fibrotischen Gewebsanteilen am höchsten ist. Wir nehmen daher an, dass MT1-Aktivierung durch Melatonin zu einer Hemmung der PSC-Aktivierung und damit der Myofibroblastenbildung führt. Dies könnte erklären, warum Melatoningabe im Tierversuch zu einer Verminderung der Pankreasfibrose führt.

Summary

In chronic pancreatitis and pancreatic cancer, progressive fibrosis with the accumulation of extracellular matrix occurs. The main extracellular matrix-producing cell types are retinoid-storing pancreatic stellate cells (PSCs) of mesenchymal origin. Similar to liver stellate cells, quiescent PSCs undergo activation and acquire a myofibroblast-like phenotype in response to pro-fibrogenic mediators (reactive oxygen species, cytokines and toxic metabolites). Activated PSCs differ in their differentiation stage and are characterized by the expression of glial fibrillary-acidic protein, alpha-smooth muscle actin, and nestin. As G-protein-coupled receptors were described to regulate PSC differentiation, we investigated tissue samples from patients with pancreatitis and ductal pancreatic adenocarcinoma for the expression of G-protein-coupled melatonin receptors MT1 and MT2 by double immunofluorescence staining. We show that MT1, but not MT2, is occasionally expressed in PSCs in normal tissue, while in the diseased tissue MT1 is found at high rates in activated PSCs at all stages, and, additionally, in ductal epithelial cells. It is speculated that MT1 activation by its ligand melatonin regulates proliferation and differentiation of PSCs. Prevention of myofibroblast formation by MT1 activation could explain favourable effects of the pineal hormone melatonin on the outcome of pancreatic fibrosis in animal models.