Oxidative stress caused by acute and chronic exposition to altitude

Summary

In this article, current views on cellular and molecular biology (biochemical) mechanisms are discussed under the aspect of altitude exposition. The Andean, Tibetan, and Ethiopian patterns of adaptation to high-altitude hypoxia are known (Beal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 17215–17218, 2002). The phylogenetic tree of the human species suggests that there are genetic differences in adaptation patterns to chronic hypoxic hypoxia. Five defense mechanisms are well established for lowlanders who are exposed to acute hypoxic hypoxia. Consequences of the cellular decrease in ATP are the formation of hypoxanthine and xanthine, which are the substrates for the massive formation of superoxide anion radicals and hydrogen peroxide via the oxidase activity of the xanthine oxidoreductase reaction. Under severe hypoxia, about 51% of the total inhaled oxygen is used to form superoxide anion radicals in rat liver (Gerber et al., Adv. Exp. Med. Biol. 253B, Plenum Press, New York, pp. 497–504, 1989). The reactivity and selectivity of the superoxide anion radical are modified by specific interactions and electron exchange. It is commonly accepted that the superoxide anion radical in aqueous solutions has a lifetime in the millisecond range. However, electron spin resonance spectroscopy studies in a KO₂/H₂O/iron ion system revealed for the first time a stabilization of a part of the initially added superoxide anion radicals lasting up to hours at room temperature (Földes-Papp, Gen. Physiol. Biophys. 11: 3–38, 1992). Superoxide anion radicals adsorbed on an oxidic iron hydrate phase in aqueous systems might function as a strong oxidant similar to that species which has been suggested to be a complex between oxygen and different valence states of iron in the initiation of lipid peroxidation by ferrous iron. There were serious doubts about the identity of alkoxy radicals. For the first time, alkoxy radicals were directly demonstrated in solution by electron spin resonance spectroscopy (Földes-Papp et al., Adv. Synth. Catal. 333: 293–301, 1991). The redox status in mammalian cells is mainly determined by the antioxidant glutathione, which is a key player in maintaining the intracellular redox equilibrium and in the metabolic regulation of the cellular defense against oxidative stress. As reactive oxygen species occupy an essential role in membrane damage, the idea of membrane-bound enzymatic defense mechanisms gets a new dimension (Földes-Papp et al., Acta Biol. Med. Ger. 40: 1129–1132, 1981; Földes-Papp and Maretzki, Acta Biol. Med. Ger. 41: 1003–1008, 1982). The steady state between antioxidants and pro-oxidants affects the gene expression via hypoxia-induced transcription activities. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a global regulator of oxygen homeostasis. As discussed in this article, hypoxia or “oxidative stress” is accompanied by appropriate molecular adaptation mechanisms at the enzymatic or epigenetic level (enzymatic and non-enzymatic radical inhibitors, posttranslational modifications) and at the genetic level (transcription, translation).

Zusammenfassung

In dieser Originalarbeit werden die derzeit gültigen, aktuellen Sichtweisen der zellulären und molekularbiologischen-biochemischen Mechanismen unter dem Aspekt der Höhenexposition diskutiert. Die Anden-, tibetanischen und äthiopischen Adaptationsmuster an große Höhen sind bekannt (Beal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 17215–17218, 2002). Der phylogenetische Stammbaum des Menschen weist auf genetische Unterschiede in den molekularen Adaptationsmustern unter chronisch-hypoxischer Hypoxie hin. Fünf Schutzmechanismen sind bei Tieflandbewohnern, die einer akuten hypoxischen Hypoxie ausgesetzt sind, etabliert. Konsequenzen des zellulären ATP-Abfalls sind die Bildung von Hypoxanthin und Xanthin, die dann die Substrate für die massive Generierung von Superoxidanionen-Radikalen und Wasserstoffperoxid durch die Oxidaseaktivität der Xanthin-Oxidoreduktase sind. Bei schwerer Hypoxie werden ca. 51 % des eingeatmeten Sauerstoffs dazu verwendet, Superoxidanionen-Radikale in der Rattenleber zu bilden (Gerber et al., Adv. Exp. Med. Biol. 253B, Plenum Press, New York, pp. 497–504, 1989). Die Reaktivität und Selektivität des Superoxidanionen-Radikals wird durch spezifische Wechselwirkungen und Elektronenaustausch-Reaktionen modifiziert. Es gilt als allgemein akzeptiert, dass das Superoxidanionen-Radikal in wässrigen Lösungen eine Lebenszeit im Millisekundenbereich hat. Untersuchungen in einem KO₂/H₂O/Eisenionen-System mittels Elektronen-Spin-Resonanz-Spektroskopie haben jedoch erstmalig gezeigt, dass eine Stabilisierung des initial zugesetzten Superoxidanionen-Radikals (KO₂) erfolgt, die bis zu Stunden bei Raumtemperatur anhält (Földes-Papp, Gen. Physiol. Biophys. 11: 3–38, 1992). Superoxidanionen-Radikale, die an eine oxidische Eisenhydratphase in wässrigen Systemen adsorbiert werden, können als starke Oxidantien wirken ähnlich der chemischen Verbindung, die aus einem Komplex zwischen Sauerstoff und Eisenionen unterschiedlicher Valenzen besteht und die die Initiationsreaktion der Lipidperoxidation durch Eisen(II) katalysiert. Es gab ernsthafte Zweifel an der Existenz von Alkoxy-Radikalen im wässrigen Milieu. Zum ersten Mal gelang es, Alkoxy-Radikale in wässriger Lösung direkt mittels Elektronen-Spin-Resonanz-Spektroskopie nachzuweisen (Földes-Papp et al., Adv Synth Catal 333: 293–301, 1991). Das Redoxpotential in Säugetierzellen ist wesentlich durch das Antioxidanz Glutathion bestimmt. Dem Glutathion kommt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des intrazellulären Redox-Gleichgewichtes und in der metabolischen Regulation der zellulären Schutzmechanismen gegen oxidativen Stress zu. Da die reaktiven Sauerstoffspezies wesentlich zu den Membranschädigungen beitragen, erhält die ursprüngliche Idee der Membran-gebundenen enzymatischen Schutzmechanismen eine neue Dimension (Földes-Papp et al., Acta Biol. Med. Ger. 40: 1129–1132, 1981; Földes-Papp and Maretzki, Acta Biol. Med. Ger. 41: 1003–1008, 1982). Das biochemische Fließgleichgewicht zwischen Antioxidantien und Pro-Oxidantien hat Auswirkungen auf die Genexpression über Hypoxie-induzierte Transkriptionsaktivitäten. Der Transkriptionsfaktor hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) ist ein globales Regulativ der Sauerstoffhomeostase. Hypoxie oder „oxidativer Stress“ sind begleitet durch entsprechende molekulare Adaptationsmechanismen auf der enzymatischen bzw. epigenetischen Ebene (enzymatische und nicht-enzymatische Radikalinhibitoren, posttranslationale Modifizierungen) und auf der genetischen Ebene (Transkription, Translation).