Effects of the platelet-activating factor receptor antagonist WEB 2086 on hepatic microcirculation following hemorrhagic hypotension

Zusammenfassung

GRUNDLAGEN: Perfusionsstörungen in der Mikrozirkulation, auch als "no-reflow Phänomen" bekannt, entwickeln sich häufig als Folge eines Ischämie-/Reperfusions-Schadens und bereiten häufig große therapeutische Probleme in der Behandlung des Schocks oder der Sepsis. Häufig entstehen diese Probleme zeitversetzt erst einige Tage nach dem eigentlichen Insult. Die Bedeutung des Plättchen-Aktivierungs-Faktors (PAF) in der Entstehung von solchen Mikrozirkulationsstörungen in diversen klinischen Situationen, wie etwa dem Kreislaufschock, der Sepsis und anderen Ischämie/Reperfusion Ereignissen, ist in vielen Studien bereits gezeigt worden. Wir haben die Bedeutung des PAF für die hepatische Mikrozirkulation nach hämorrhagischem Schock mittels eines Intra-Vital Mikroskopie (IVM) Ratten-Models Schock Models untersucht. METHODIK: Die Tiere wurden nach Randomisierung in Schockgruppen zur IVM nach zwei- oder fünf Tagen sowie einer Kontroll-Gruppe ohne Schock (Sham) eingeteilt. Nach druckkontrollierter hämorrhagischer Hypotension von 90 Minuten Dauer, wurden die Schock-Ratten mit dem PAF-Rezeptor-Antagonisten WEB 2086 (1 mg/kg) oder NaCl, randomisiert und verblindet, behandelt. Anschließend folgte eine dreistündige Volumentherapie mit Ringer-Lactat. Die IVM der Leber erfolgte am zweiten bzw. fünften Tag nach dem Schock. ERGEBNISSE: Zwei Tage nach Schock zeigte sich eine signifikante Verbesserung des sinusoidalen Leukozyten-Flusses in der WEB 2086 behandelten Gruppe. Nach fünf Tagen zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Nach zwei Tagen war der Perfusionsindex, der Anteil der perfundierten Sinusoide an allen untersuchten Sinusoiden, in der WEB 2086 behandelten Gruppe signifikant gesteigert, nach fünf Tagen war in allen Gruppen kein Unterschied mehr nachweisbar. Der hämorrhagische Schock bewirkte eine lang anhaltende Verengung der Sinusoide, die auch noch nach fünf Tagen nachweisbar blieb. Im Mittel waren die sinusoidalen Durchmesser am zweiten und fünften Tag nach Schock in der WEB 2086 behandelten Gruppe, verglichen mit der Schockgruppe, signifikant breiter. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Ergebnisse sprechen für einen positiven Effekt des PAF-Rezeptor-Antagonisten WEB 2086 auf die schockinduzierten Mirkozirkulationsstörungen.

Summary

BACKGROUND: Perfusion failure in the microcirculation, known as "no-reflow phenomenon", due to ischemia-/reperfusion injury might cause severe problems following resuscitation from shock or sepsis. This situation often develops within a few days after the initial injury. The implication of the Platelet Activating Factor (PAF) in the development of microcirculatory disturbances after various conditions of shock, sepsis and ischemia-reperfusion incidents was shown in a variety of studies. We evaluated the role of PAF in the hepatic microcirculation using an intra-vital microscopy (IVM) rat-model of hemorrhagic shock. METHODS: The animals were randomly assigned to shock groups with microscopy after two or five days or corresponding control-groups without shock. After pressure controlled hemorrhagic hypotension of 90 minutes, shock rats were treated with WEB 2086 (1 mg/kg) or saline in a randomized and blinded manner followed by three hours of resuscitation with Ringers. Intravital microscopy of the liver was performed two or five days after shock. RESULTS: Two days after shock the sinusoidal leukocyte flow was significantly improved by WEB 2086. However, after five days no difference was seen between all groups. After two days, but not after five days, the perfusion-index, indicating the proportion of perfused sinusoids to all investigated sinusoids, was significantly increased by WEB 2086 in comparison to the saline treated animals. Hemorrhagic shock induced a long-lasting narrowing of the sinusoids up to five days. The mean sinusoidal diameters were significantly increased by WEB 2086 compared with the Shock group at day two and five. CONCLUSIONS: The results suggest a positive effect of WEB 2086 on the shock-induced microcirculatory dysfunction.