Stiripentol (Diacomit^®) – eine neue Therapieoption zur Behandlung des Dravet-Syndroms (SMEI)

Abstract

Stiripentol was first identified in 1978 in France and developed in the 1980s. In December 2001 stiripentol was for the first time designated as an “orphan drug” by the EMEA (European Medicines Agency) but was only available in France. After authorisation by the EMEA in 2007, stiripentol (Diacomit^®) became available in Germany in January 2008 from the company Desitin Arzneimittel GmbH in Hamburg. Diacomit^®is authorised as an “orphan drug” in conjunction with clobazame and valproate for use in patients with SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy) or Dravet syndrome with generalized tonic-clonic seizures, if these seizures cannot be controlled with clobazame or valproate. Stiripentol acts as a direct GABA receptor agonist by increasing the GABAergic transmission and by prolongating the opening period of the receptordependent chloride channels. In addition, stiripentol inhibits several isoenzymes of the cytochrome P450 system in the liver involved in the metabolism of other antiepileptics, thus potentiating their effects. The two most relevant studies on the treatment of Dravet syndrome for the authorisation by the EMEA are the double-blind, placebo-controlled randomised multicentre studies STICLO-FR and STICLO-IT. In both studies it could be demonstrated that seizure frequency is significantly reduced under treatment with stiripentol in comparison to placebo. Undesirable effects, which are observed in connection with stiripentol therapy, are mostly related to the central nervous system (CNS) and the gastrointestinal tract. It is highly probable that most of the undesirable effects are mainly due to the enhanced plasma concentration of the co-medication. When the dose of the concomitant medication is reduced, the undesirable effects also tend to disappear. The CHMP (Committee for Medical Products for Human Use) of the EMEA considered by consensus that the risk-benefit balance of Diacomit^®in conjugation with clobazame and valproate as adjunctive therapy of refractory generalised tonic-clonic seizures in patients with SMEI/Dravet syndrome was favourable. The authorisation of Diacomit^®as an “orphan drug” was based on certain conditions. Thus, the EMEA has demanded more studies to verify the benefit and the safety of stiripentol in the indication of Dravet syndrome.

Zusammenfassung

Der Wirkstoff Stiripentol wurde von französischen Wissenschaftlern erstmals im Jahr 1978 identifiziert und in den 1980er Jahren in Frankreich entwickelt. Anfang Dezember 2001 wurde Stiripentol von der europäischen Arzneimittelagentur EMEA (European Medicines Agency) erstmals als Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms als „orphan drug“ ausgewiesen, war bislang jedoch fast ausschließlich in Frankreich verfügbar. Nachdem 2007 durch die EMEA die europäische Zulassung (mit Auflagen) erfolgte, führte die Firma Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg, Stiripentol (Diacomit^®) auf dem deutschen Markt ein. Diacomit^®ist für die Kombinationstherapie mit Clobazam und Valproat zur Behandlung von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen beim Dravet-Syndrom zugelassen, wenn diese mit Clobazam und Valproat nicht ausreichend kontrolliert werden können. Stiripentol wirkt GABAerg, indem es einerseits die GABA-Freisetzung erhöht und außerdem die mittlere Öffnungsdauer der GABA-A-Rezeptorabhängigen Chloridkanäle verlängert. Zusätzlich hemmt Stiripentol einige Cytochrom-P450-Isoenzyme, die am Abbau anderer Antiepileptika in der Leber beteiligt sind und wirkt somit indirekt antikonvulsiv über einen Anstieg der Konzentration dieser AED. Die wesentlichen Zulassungsstudien zur Therapie des Dravet-Syndroms sind die doppelblinden, Plazebo-kontrollierten und randomisierten Multicenterstudien STICLO-FR und STICLO-IT. In beiden Studien konnte gezeigt werden, dass sich die Anfallshäufigkeit unter einer Therapie mit Stiripentol gegenüber Plazebo signifikant verringert. Die im Zusammenhang mit einer Stiripentoltherapie auftretenden Nebenwirkungen betreffen meist das Zentralnervensystem sowie den Gastrointestinaltrakt. Es deutet jedoch vieles darauf hin, dass diese Nebenwirkungen vorwiegend durch den Anstieg der Serumkonzentrationen der Begleitmedikation verursacht werden und reversibel sind, wenn die Dosierung der Komedikation entsprechend angepasst wird. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA kam in seiner Bewertung der Substanz zu dem Schluss, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Diacomit^®in Kombination mit Clobazam und Valproat als Zusatztherapie bei refraktären generalisierten tonischklonischen Anfällen bei Patienten mit SMEI, deren Anfälle nicht mit Clobazam und Valproat kontrolliert werden können, positiv ist. Die Zulassung von Diacomit® als „orphan drug“ erfolgte jedoch unter bestimmten Auflagen. So werden weitere Untersuchungen gefordert, die den Nutzen und die Sicherheit von Stiripentol in der Indikation des Dravet-Syndroms belegen sollen.