Transmitter-Konzentration und synaptische Hemmung bei Epilepsie

Abstract

Inhibitory synaptic transmission in the human CNS is largely accomplished by GABAergic synapses which use γ-aminobutyric acid as the transmitter. Several classical anticonvulsants boost the inhibitory action of GABA by modulating postsynaptic GABA_A receptors. However, there are additional functional elements at GABAergic synapses which regulate their efficacy, namely transporters for GABA-uptake and the key enzymes of GABA-metabolism. Some new anticonvulsant drugs act at these targets by blocking GABA-uptake (e.g., tiagabine) or by inhibiting the degradation of GABA through GABA-transaminase (e.g., vigabatrin). Both pharmacological agents strengthen inhibition, although they make use of different cellularmolecular mechanisms. Recent studies in vitro suggest that the effects of these GABAergic drugs differ from those of conventional GABA_AR modulators (benzodiazepines and barbiturates). Therefore, they offer a chance to develop new, alternative strategies in the treatment of epilepsy.

Zusammenfassung

Hemmende Synapsen der höheren Hirnareale sind überwiegend GABAerg, d.h. sie verwenden den Transmitter γ-Aminobuttersäure. Diese Synapsen sind das Ziel verschiedener klassischer Antikonvulsiva, die durch Modulation des postsynaptischen GABA_A-Rezeptors die Effizienz der Hemmung steigern. Daneben sind GABAerge Synapsen aber durch weitere Funktionselemente gekennzeichnet, insbesondere durch spezialisierte GABA-Transporter sowie durch die Schlüsselenzyme des GABA-Metabolismus. Neuere Antikonvulsiva beeinflussen speziell diese Zielmoleküle durch Hemmung der Transmitteraufnahme (GABA-Aufnahmehemmer, z.B. Tiagabin) sowie durch Blockade des Transmitterabbaus (GABA-Transaminase- Inhibitoren, z.B. Vigabatrin). Beide Wirkprinzipien führen mittels unterschiedlicher zellulärer Mechanismen zu einer verstärkten Hemmung. Neuere Untersuchungen in vitro geben Hinweise darauf, dass die Wirkungsspektren dieser nichtkonventionellen GABAergen Pharmaka über den Anwendungsbereich der länger etablierten Rezeptormodulatoren (Benzodiazepine und Barbiturate) hinausgehen. Diese alternativen pharmakologischen Konzepte zur Verstärkung der Inhibition bieten daher die Chance zur Entwicklung alternativer antikonvulsiver Strategien.