Demenz ist eine pandemische, chronische, nicht übertragbare Krankheit. Bei 10 von 100 Frauen über 65 Jahre wird im Verlauf des weiteren Lebens eine Demenz diagnostiziert, überwiegend in Form einer Alzheimer-Demenz. Neben dem Alter und konstitutionellen Risikofaktoren existieren zahlreiche erworbene Risiko- und Schutzfaktoren. Die aktuelle Literatur basiert hauptsächlich auf epidemiologischen Kohortenstudien und zeigt, dass eine Hormontherapie in den Wechseljahren (menopausale Hormontherapie [MHT]) das Risiko einer Demenz bzw. Alzheimer-Erkrankung um etwa 11–33 % zu reduzieren vermag. Hingegen führt eine MHT bei bereits diagnostizierter Demenz nicht zur Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit.

Epidemiologie der Demenz

Die Demenz ist gekennzeichnet durch eine chronische Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit über eine Zeitdauer von mindestens 6 Monaten. Sie verläuft in der Regel progressiv irreversibel (neurodegenerative Demenz) und ist nur selten potenziell reversibel (non-neurodegenerative Demenz). Global beträgt die Demenzprävalenz bei den über 65-Jährigen schätzungsweise 7 %, in den Industrieländern sogar etwas mehr (8–10 %), dies aufgrund der höheren Lebenserwartung [1]. Die Begrifflichkeit Demenz umfasst eine heterogene Gruppe neurodegenerativer Zustände, die allesamt

  • das Gedächtnis,

  • die Kommunikation,

  • die Sprache,

  • die Aufmerksamkeit,

  • die Orientierung,

  • das Problemlösen sowie

  • die Fähigkeit zum Fokussieren und Argumentieren

beeinträchtigen können. Gemäß der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10) wird die Demenz ätiologisch in drei Hauptklassen unterteilt:

  • Demenz bei Alzheimer-Krankheit

  • Vaskuläre Demenz (beispielsweise akute vaskuläre Demenz im Rahmen einer intrazerebralen Blutung, Multiinfarktdemenz, subkortikale vaskuläre Demenz bei arterieller Hypertonie)

  • Demenz bei andernorts klassifizierten Erkrankungen (beispielsweise frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit, primäres Parkinson-Syndrom) und Krankheitsbildern (unter anderem Morbus Wilson, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Urämie, Vitamin-B12-Mangel, chronischer Alkoholabusus, Normaldruckhydrozephalus, Human-immunodeficiency-virus-Infektion).

Pathophysiologie der Demenz

Die verschiedenen Demenzformen unterscheiden sich in ihrem Pathomechanismus. Bei der häufigsten Demenzform, der Alzheimer-Demenz, induzieren intrazelluläre (hyperphosphoryliertes Phospho-Tau-Protein [p-Tau]) und extrazelluläre Plaqueformationen (β-Amyloid) über neuroinflammatorische Prozesse den Untergang von cholinergen Neuronen und deren Projektionssystemen im basalen Vorderhirn, im entorhinalen Kortex und im Hippocampus [2, 3]. Die frontotemporale Demenz ist als dritthäufigste Demenzform gekennzeichnet durch eine Neurodegeneration des Frontal- und Temporallappens, bedingt durch die Ablagerung von Tau- und TDP-43-Proteinen [4]. Final wird auch bei der vaskulären Demenz eine gesteigerte Amyloidablagerung beobachtet als Folge der endothelialen Dysfunktion und der vermehrten Extravasation von Proteinen bei erhöhtem intravasalem Druck [5, 6].

In den folgenden Abschnitten dieses Beitrags beleuchten wir ätiologische Aspekte der Demenz und den Zusammenhang zwischen MHT und Demenz. Dabei fassen wir die Ergebnisse unseres kürzlich publizierten systematischen Reviews zusammen [7].

Demenzprävention beginnt in der Lebensmitte

Die Demenz gehört in die Gruppe der nicht übertragbaren Krankheiten („non-communicable diseases“ [NCD]). NCD sind gemäß World Health Organization (WHO) für 86 % aller Todesfälle und 77 % der Krankheitslast im europäischen Raum verantwortlich. Zu den Hauptvertretern der NCD gehören

  • Krebs,

  • kardiovaskuläre Erkrankungen,

  • Diabetes mellitus,

  • chronische Nieren- und Atemwegserkrankungen,

  • Erkrankungen des Bewegungsapparats:

    • Osteoarthritis und

    • Osteoporose, sowie

  • neurodegenerative Erkrankungen:

    • Parkinson-Krankheit und

    • Demenz, insbesondere die Alzheimer-Demenz.

NCD sind charakterisiert durch gemeinsame Risikofaktoren und Präventionsmöglichkeiten. Gemäß dem „aktualisierten hypothetischen Modell der Demenzerkrankungen“ erstreckt sich der Krankheitsverlauf über ein Kontinuum von durchschnittlich 35 Jahren. Damit setzt die Demenzprävention weit vor der Diagnose in der Lebensmitte an und beinhaltet einfach gesagt ein gesundes Altern.

Assoziierte Risiko- und protektive Faktoren der Demenz

Die Liste potenzieller Risikofaktoren für die Entwicklung einer Demenz ist lang und beinhaltet bislang über 50 assoziierte Aspekte. Da zielgerichtete Behandlungsoptionen für die Demenz fehlen, liegt der wissenschaftliche Fokus unter anderem auf der multimodalen Modifikation von Risikofaktoren (Abb. 1), um den Krankheitsbeginn zu verzögern [8]. Die Risikofaktoren werden untergliedert in konstitutionelle und erworbene Risikofaktoren. Konstitutionelle Risikofaktoren umfassen

  • das Alter,

  • die genetische Disposition, beispielsweise

    • Apolipoprotein-E-ε4(APOEɛ4)-Polymorphismus,

    • Mutationen der Präsenilingene PSEN1 und PSEN2 und

    • Mutationen des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), sowie

  • Umgebungsfaktoren (unter anderem Luftverschmutzung [9]).

Abb. 1
figure 1

Faktenbox zur Demenz. Die Box kann in der täglichen Praxis als Beratungsinstrument dienen. a[32]. b[32]. APOE Apolipoprotein E, ASS Acetylsalicylsäure, NCD „non-communicable diseases“ (nicht übertragbare Krankheiten), NSAR nichtsteroidale Antirheumatika. (Modifiziert nach [7])

Auch wenn das Alter den größten Risikofaktor darstellt, führt das Altern per se nicht zwangsläufig zu einer Demenz. Bei einmaligem Vorliegen eines APOEɛ4-Allels ist das Risiko, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken, 2‑ bis 3fach erhöht, bei Vorhandensein von 2 Kopien bis zu 10fach [10].

Das Altern per se führt nicht zwangsläufig zu einer Demenz

Zu den erworbenen Risikofaktoren zählen sämtliche kardiovaskulären Risikofaktoren:

  • Diabetes mellitus Typ 2

  • Arterielle Hypertonie

  • Hypercholesterinämie

  • Rauchen

  • Adipositas

Dass der kognitive Zerfall und die Neuroinflammation bei postmenopausalen Frauen mit kardiovaskulären Vorerkrankungen rascher voranschreiten, ist eine Folge der gestörten Blut-Hirn-Schranke, der höheren Zytokin- und Adipokinkonzentrationen sowie der vermehrten Oxidation, die allesamt die Plaquebildung fördern [3]. Dies spiegeln auch die Resultate der Women’s Health Initative Memory Study (WHIMS) wider (Hazard Ratio für Kognitionsverlust bei Vorliegen kardiovaskulärer Vorerkrankungen 1,29; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 1,00–1,67; [11]). Zu den weiteren evidenzbasierten Risikofaktoren gehören

  • ein vergangenes leichtes Schädel-Hirn-Trauma,

  • eine Depression,

  • ein niedriger Ausbildungsgrad,

  • Aluminiumexposition,

  • das Persönlichkeitsmerkmal Neurotizismus und

  • zuletzt mit überzeugender Evidenz auch eine niedrige Anzahl sozialer Kontakte [12].

Demgegenüber besitzen diverse Lifestyle-Attribute protektiven Charakter, etwa

  • eine mediterrane Diät,

  • Kaffeekonsum,

  • leichter bis moderater Alkoholkonsum,

  • die Supplementation von Vitamin C und Vitamin E,

  • Fischkonsum,

  • das Persönlichkeitsmerkmal Offenheit sowie

  • diverse Medikationen, beispielsweise

    • Antihypertensiva,

    • nichtsteroidale Antirheumatika,

    • Acetylsalicylsäure und

    • MHT.

Und wer im Alter in Bewegung bleibt, tut auch der Kognition Gutes. Gemäß der English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) lässt sich mit körperlicher Aktivität das Demenzrisiko reduzieren [13]. Ein Anteil von 35 % der Demenzfälle ist mit Risikofaktoren assoziiert [9]; mit Blick auf die demografische Entwicklung einer alternden Bevölkerung zeigt dies, dass die Risikomodifikation ein zentraler Bestandteil der Demenzprävention ist.

Rolle der weiblichen Hormone in der Kognition

Die Diskussion stützt sich auf vielversprechende Ergebnisse aus Labor- und Tierstudien, in denen im Gegensatz zum menschlichen Modell eindeutig der neuroprotektive Effekt von Östrogenen auf das alternde Hirn nachgewiesen werden konnte. Klinische Studien konnten die vielfältigen günstigen Östrogenwirkungen sodann auch im Humanmodell bestätigen. Die zerebralen Östrogeneffekte entfalten sich sowohl über die Regulation der Genexpression als auch über Membraneffekte. Die erhöhte Dichte exprimierter Östrogenrezeptor-α-mRNA in den für Kognition, Emotion und Gedächtnis zuständigen Hirnarealen (Amygdala, Hippocampus und zerebraler Kortex) lässt vermuten, dass Östrogene in der Funktionalität dieser Areale eine Rolle spielen [14].

Zu den nachgewiesenen neuroprotektiven Mechanismen der Östrogene zählen die Verbesserung des zerebralen Blutflusses, die Verbesserung des Glukosemetabolismus durch verbesserte mitochondriale Funktion via mitochondriale Östrogenrezeptoren [15], die Aufrechterhaltung des neuronalen Wachstums (Spinogenese und Synaptogenese) und der Myelinisierung, die Reduktion neuroinflammatorischer Prozesse durch antioxidative Wirkungen (verminderte Plaquebildung und β‑Amyloid-Akkumulation; [16]) sowie die Fähigkeit zur Verstärkung der Neurotransmitterfreisetzung und -wirkung (Verbesserung der cholinergen Funktion; [17,18,19]). Das cholinerge System wiederum ist an der Regulation des Gedächtnisses und des Lernens wesentlich beteiligt.

Aktuelle Empfehlungen gemäß Menopauserichtlinien

Die Empfehlungen der aktuellen Menopauserichtlinien stützen sich mehrheitlich auf die Ergebnisse der WHIMS, die der kombinierten MHT mit konjugierten equinen Östrogenen [CEE] + Medroxyprogesteronacetat eine Verdopplung der Demenzinzidenz bei über 65-jährigen postmenopausalen Frauen attestiert (zusätzliche Demenzfälle: 23/10.000; [20]). Diese Risikozunahme konnte bei der alleinigen Gabe von CEE nicht bestätigt werden [21]. Die North American Menopause Society (NAMS 2017 [22]) erwähnt einleitend, dass der Zeitpunkt des MHT-Beginns eine entscheidende Determinante für das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung darstellt, mit niedrigerem Risiko bei frühem Therapiebeginn [23, 24] entsprechend der Window-of-opportunity-Hypothese. Diese Aussage findet sich auch in den Leitlinien der International Menopause Society (IMS [25]), in denen es heißt, dass der früh initiierten MHT gemäß aktuelleren Daten aus randomisierten, placebokontrollierten Studien kein negativer Effekt mehr zugeschrieben werden konnte [26,27,28]. Trotz der günstigen Effekte in den Observationsstudien und trotz der neutralen Ergebnisse in den randomisierten, kontrollierten Studien kommen die aktuellen Richtlinien der IMS (2016), der NAMS (2017) und der European Menopause and Andropause Society (EMAS 2016 [29]) zu dem Schluss, dass die MHT nicht zur primären oder sekundären Prävention oder Behandlung kognitiver Veränderungen, insbesondere der Demenz oder des Kognitionsverlusts, eingesetzt werden soll. Die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2019; [30]) konstatieren einzig, dass postmenopausale Frauen darüber aufgeklärt werden sollen, dass die Wahrscheinlichkeit, aufgrund einer MHT eine Demenz zu entwickeln, unbekannt ist. Dieselbe Kernaussage findet sich auch in der aktuellen S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ wieder [31].

Wissenschaftliche Evidenz zu menopausaler Hormontherapie und Demenz

Ob und inwieweit der alters- und menopausenbedingte Abfall der körpereigenen Geschlechtshormone Einfluss auf Entstehung und Verlauf der Alzheimer-Krankheit hat, ist nach wie vor umstritten. Ziel unseres kürzlich publizierten systematischen Reviews [7] war, eine Übersicht und ein Update zur wissenschaftlichen Evidenz in Bezug auf MHT und Demenzrisiko zu geben und damit auch ein Beratungsinstrument im Sinne der personalisierten Medizin zur Verfügung zu stellen. Nach dem Screenen von 18.235 mittels komplexer Literatursuche identifizierten Abstracts qualifizierten sich final 54 Arbeiten für die obige Fragestellung. Von den insgesamt vier identifizierten systematischen Reviews mit Metaanalysen wurden zwei im Jahr 2020 publiziert [32,33,34,35]. Unsere Literaturrecherche identifizierte drei weitere seit 2020 publizierte Originalarbeiten [36,37,38]. Die zwei kürzlichen Metaanalysen ([32, 33]; Tab. 1) schreiben der MHT unabhängig vom Alter einen signifikant protektiven Effekt zu mit einer Risikoreduktion von 11 % [32] bzw. 33 % [33] hinsichtlich einer Demenzentwicklung. Eine Analyse der verschiedenen Hormonzusammensetzungen wurde allein in der Metaanalyse von Wu et al. durchgeführt und ergab keine konklusiven Resultate.

Tab. 1 Resultate zweier kürzlicher Metaanalysen. (Nach [7])

Window-of-opportunity-Hypothese

Die Hypothese des „window of opportunity“ besagt, dass die günstige Wirkung der MHT von einem „kritischen Therapiefenster“ abhängt. Die Hypothese basiert auf der Annahme, dass ein längerfristiger Hormonentzug die zellulären Östrogenrezeptoren herunterreguliert und die Zellen gegenüber exogen verabreichten Östrogenen unempfindlich macht [39]. Einige Observationsstudien haben das niedrigere Demenzrisiko bei Therapiebeginn in der Perimenopause oder frühen Postmenopause im Sinne der Window-of-opportunity-Hypothese bestätigt. So berichtet beispielsweise die Fall-Kontroll-Studie der Multi-Institutional-Research-on-Alzheimer-Genetic-Epidemiology(MIRAGE)-Gruppe von einem reduzierten Risiko für das Auftreten einer Alzheimer-Demenz unter Anwendung einer östrogenhaltigen Hormontherapie bei der jüngeren Altersgruppe (50–63 Jahre, OR 0,35, 95 %-KI 0,19–0,66; [23]). In der Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) konnte bei früh postmenopausalen Frauen nach einer 4‑jährigen transdermalen Östrogensubstitution (0,45 mg CEE oder 50 μg 17β-Östradiol täglich) mittels Positronenemissionstomographie eine geringere β‑Amyloid-Ablagerung nachgewiesen werden, insbesondere bei den APOEɛ4-Trägerinnen [40].

Ob es ein günstiges Zeitfenster für die MHT gibt, müssen zukünftige wissenschaftliche Arbeiten klären

Interessanterweise konnten kürzliche Arbeiten die Theorie des günstigen Zeitfensters nicht bestätigen. So konnten weder die zwei kürzlichen Metaanalysen von Wu et al. [32] und Song et al. [33] noch die drei neu identifizierten Originalarbeiten von 2020 [37, 38, 41] einen zeitlichen Effekt ausfindig machen. Ob es ein günstiges Zeitfenster für die MHT gibt, müssen zukünftige wissenschaftliche Arbeiten klären.

Wirkung einer MHT auf die Kognition bei bereits diagnostizierter Demenz

Verbessert eine MHT die Kognition bei bereits diagnostizierter Demenz? Die Antwort auf diese Frage ist wahrscheinlich nein. Fall-Kontroll‑, Querschnitts- und Kohortenstudien schreiben der MHT zwar mehrheitlich einen günstigen Effekt auf die Kognition bei bereits diagnostizierter Alzheimer-Demenz zu, doch die Metaanalyse von Hogervorst [17] konnte bei alleiniger Betrachtung von randomisierten, kontrollierten Studien (n = 7) keinen vorteilhaften Effekt der MHT auf die Kognition bei an Demenz Erkrankten nachweisen.

Ausblick

Der beobachtete günstige Effekt der MHT auf das Demenzrisiko sollte mittels hochqualitativer Observationsstudien, die mögliche Confounder kontrollieren, weiter untermauert werden. Des Weiteren sollten künftige wissenschaftliche Arbeiten Klarheit bezüglich der vagen Hypothese des „window of opportunity“ bringen und den Einfluss der unterschiedlichen Hormonzusammensetzungen und -darreichungsformen auf das Demenzrisiko weiter untersuchen.

Fazit für die Praxis

Folgende Aussagen fassen den aktuellen Wissensstand zum Zusammenhang der menopausalen Hormontherapie (MHT) und Demenzentwicklung zusammen und können zusammen mit der Faktenbox (Abb. 1) in der individuellen Beratung von Patientinnen herangezogen werden:

  • Gemäß den aktuellen internationalen Richtlinien zur Menopause von International Menopause Society (IMS), North American Menopause Society (NAMS), European Menopause and Andropause Society (EMAS) und National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ist die Evidenz für die Anwendung einer menopausalen Hormontherapie zur Risikoreduktion der Demenzentwicklung nicht gegeben.

  • Die aktuelle Literaturanalyse zu MHT und Demenzrisiko weist darauf hin, dass die MHT eine Risikoreduktion von 11 bis 33 % beizusteuern vermag.