Varianten der Geschlechtsentwicklung bei 46,XY-Frauen mit dem Risiko der malignen Entartung

Zusammenfassung

Frauen mit Varianten der Geschlechtsentwicklung haben das Risiko einer malignen Entartung der Keimzellen in ihren dysgenetischen Gonaden, wenn diese ein Y‑Chromosom enthalten. Vermutliche Ursache ist die unkontrollierte Expression der 3 Y‑Gene DDX3Y, TSPY und UTY im Gonadoblastom-Y(GBY)-Locus. Ihre Funktion in der männlichen Keimbahn ist die Kontrolle der Proliferation fetaler und prämeiotischer Spermatogonien. Gonadoblastomzellen entstehen aus Keimzellen, wenn eine Veränderung in der geschlechtsspezifischen Gonadenentwicklung bereits sehr früh in der Entwicklung eines 46,XY-Embryos stattgefunden hat und dessen fetale, eigentlich männliche Keimzellen von Granulosazellen – spezifisch für die weiblichen Gonaden – umgeben sind. Eine 2. klinische Entität mit Varianten der Geschlechtsentwicklung findet sich bei Frauen mit 46,XY-Chromosomensatz und einer kompletten, oder partiellen Störung der Bindung von Testosteron und Dihydrotestosteron an den Androgenrezeptor durch Exonmutationen („Complete/Partial Androgen Insensitivity syndrome“ [CAIS/PAIS]). Histologisch sind in diesen Fällen die aberranten männlichen Keimzellen von Sertoli-Zellen umgeben. Die beiden Patientengruppen unterscheiden sich deutlich in ihrem Risiko einer malignen Entartung der aberranten Keimzellen; nur bei kompletter Gonadendysgenesie ist es hoch (22–66 %). Bei CAIS-Patienten ist es vor der Pubertät relativ niedrig (2–4 %). Zur Abschätzung des Risikos einer Tumorentwicklung ist neben der Diagnostik des GBY-Locus die immunhistochemische Diagnostik von OCT3/4 zu empfehlen. Eine nichtinvasive Risikoabschätzung bezüglich der malignen Entartung der Keimzellen durch Expressionsanalysen spezifischer Mikro-RNA-Populationen in einer Blutprobe könnte eine diagnostische Gonadenbiopsie in Zukunft überflüssig machen.

Abstract

Women with differences of sex development (DSD) have the risk of malignant degeneration of the germ cells in their dysgenetic gonads if they contain a Y chromosome. The probable cause is the uncontrolled expression of the three Y genes, DDX3Y, TSPY, UTY, called the gonadoblastoma Y (GBY) locus. Their function in the male germline is control of the proliferation of fetal and premeiotic spermatogonia. Gonadoblastoma cells arise from germ cells when a change in the gender-specific gonad development has taken place very early in the development of a 46,XY embryo and its fetal—actually male germ cells—are surrounded by granulosa cells, which are specific to the female gonad. A second clinical entity with differences of sex development is found in women with 46,XY karotype with a complete, or partial, disorder of the androgen receptor for binding testosterone and dihydrotestosterone (complete/partial androgen insensitivity syndrome [CAIS/PAIS]). Histologically, in these cases, the aberrant male germ cells are surrounded by Sertoli cells. The two patient groups differ significantly with regard to risk of malignant degeneration of their aberrant germ cells; only patients with complete gonadal dysgenesis are at high risk (22–66%). In CAIS patients, the risk is relatively low before puberty (2–4%). In addition to the diagnosis of the GBY locus, the immunohistochemical diagnosis of OCT3/4 is recommended for risk assessment in both patient groups. A noninvasive risk assessment regarding malignant degeneration of germ cells by expression analyses of specific microRNA populations from blood samples may make diagnostic gonad biopsies unnecessary in the near future.